纽约(GenomeWeb)——美国食品和药物管理局最近对药物遗传学采取的两项行动，使遗传学界争相弄清楚该机构的沟通对测试制造商、实验室和医生意味着什么。
FDA上周授予消费者基因组学公司23andMe授权直接向消费者销售8个药物基因(CYP2C19、CYP2C9、CYP3A5、UGT1A1、DPYD、TPMT、SLCO1B1和CYP2D6) 33个变体的测试，但警告说，在没有与医生交谈并通过临床测试确认的情况下，测试结果不得用于改变或停止治疗。
几个小时后，该机构发布了一份安全警报提醒医生和患者，大多数声称可以预测患者对特定药物反应的基因检测都没有经过FDA的审查。如果没有FDA的许可或批准，这些测试可能缺乏支持其使用的临床证据，该机构告诉医生，他们使用这些测试来做出治疗决定，最终可能会伤害他们的病人。
这些接连的行动传达出的信息让行业观察人士感到困惑，他们想知道，为什么FDA会允许23andMe在网上向消费者出售检测产品，却让它们在医学上毫无用处。专家们还想知道，为什么该机构规定23andMe的检测报告需要临床确认，但没有具体说明哪些检测适合用于确认。在本文发稿前，FDA没有回应记者提出的问题。
一位要求匿名的业内人士表示:“他们真的让我们陷入了困境。”这位业内人士没有得到公司的许可，无法公开发表言论。“只是不清楚他们对我们有什么期望。目前还不清楚FDA试图达到什么目的。可以确定的是，他们的做法对23andMe有利，但我不确定这对患者是否有利。”
底线:FDA没有提供为什么临床医生应该重复测试的理由。
破译美国食品及药物管理局
自10年前成立以来，23andMe已成为直接面向消费者(DTC)基因检测领域最大的参与者之一，拥有超过500万客户。它是唯一的公司该公司已获得FDA DTC市场许可，用于载体筛查、遗传健康风险测试(包括三种BRCA1/2变体)，以及目前涉及50多种药物代谢的33种药物遗传变体。
然而，近年来，23andMe面临着越来越多的新进入者的竞争，这些新进入者既没有通过FDA的测试，也没有受到FDA的监管行动，就像2013年对23andMe采取的那样。其中一些竞争公司经营着经clia认证的实验室，允许消费者自己的医生和来自第三方医生网络的医生进行检查。其他公司根本不运营实验室，而是重新分析23andMe等公司生成的原始基因数据，以提供新的基因见解。
23andMe认为FDA对这些公司的不作为创造了一个不公平的竞争环境。FDA上周发布安全警告后，23andMe首席执行官安妮·沃西基表示在推特上“我们对我们的新授权感到兴奋，但也担心FDA没有要求所有直接面向消费者的基因检测服务满足分析有效性、准确性或用户理解的高标准，而23andMe却做到了。”
在安全警报中，该机构坚称，它正在“调查”销售未经批准的检测产品的公司，并“将在适当的时候采取合规行动”。尽管FDA在整个警告中都表示，其批准或批准的测试可以保证临床有效的声明，但它没有直接建议公司寻求其审查。相反，该机构要求基因测试制造商确保他们的测试声明和报告与fda批准的药物标签上关于基因型/药物关联的信息一致。
业内人士竭力解读这些声明。一些人承认，FDA有理由担心一些公司通过做出不适当的声明将公众健康置于危险之中。但他们想知道，该机构为什么不只是向这些公司发出勒令停止函，而是广泛暗示可能会对一些公司采取监管行动。业内人士也想知道什么会引发FDA的行动，例如在没有FDA批准或许可的情况下直接向消费者推销PGx测试，或者在FDA批准的药物标签之外发表声明。
此外，遗传学界也不清楚FDA如何定义DTC检测。当第三方网络的医生而不是患者自己的医生下令进行检测时，这是否属于FDA对DTC检测的定义?既然州法律规定了谁有权下令进行测试，FDA能在多大程度上对此进行监管?
一位监管专家进一步指出，虽然FDA规定23andMe的测试结果需要确认，但该机构没有解释为什么有必要这样做。“FDA对23andme的PGx测试的批准与该机构告诉医生的情况之间存在一些不一致，”这位专家说，他要求匿名以保护客户的利益。
FDA表示，他们已经审查了分析有效性数据，显示23andMe的测试可以准确检测出他们声称的变体。但它似乎在安全警告中采取的立场是，只有fda批准或批准的测试才能准确地检测出这些变异。“好吧，如果这是真的，那么为什么医生需要重复23andMe的测试呢?”这位专家假设道。“如果你不确定结果的分析有效性，重复测试是有意义的，但如果FDA不相信23andMe的分析验证是充分的，为什么它会批准这项测试?总之，FDA没有提供临床医生为什么应该重复检测的理由。”
没有FDA的明确规定，医生和遗传咨询师只能自己想办法告诉患者，为什么他们需要额外的费用再次进行检测。23andMe向客户传递的营销信息之一是，其测试是“第一个也是唯一一个”获得FDA批准销售DTC的测试。因此，当患者通过该公司了解自己的PGx变体并将这一信息告知医生时，可能很难向患者解释为什么他们需要一项可能尚未获得FDA批准的测试来确认，这可能会导致自付费用。
基因检测公司很难说服保险公司承认药物遗传学检测的价值。如今，保险公司对极少数PGx适应症进行报销，即使在指导方针和药物标签支持检测的情况下，如CYP2C19检测和抗血小板药物氯吡格雷。基因咨询师、芝加哥基因咨询公司创始人斯科特·韦斯曼说:“基因检测的自付费用从几百美元起，许多人不愿支付确认性检测的费用，这让基因咨询师和治疗医疗保健专业人员不知所措。”
重要的是，FDA还没有解释它认为可以接受的确认性测试。该机构不要求实验室使用fda批准或批准的测试进行确认性测试，可能是因为它还没有批准23andMe授权测试的所有变体的药物遗传学分析。虽然中情局有发布指导声明其期望能够审查声称可以预测对特定药物反应的测试，但鉴于其在监管实验室开发的测试(LDTs)方面的历史，它不能在安全警告中过于明确地表明这一点。
很难跟上什么药物遗传测试是合适的使用和订购。这是我们成立太平洋保险公司的一个重要原因。
遵循药品标签?
业内人士将FDA的沟通解读为监管LDTs的又一次尝试。不仅是PGx检测，在74,000种商业上可用的基因检测中，大多数都不受FDA的审查，而是由医疗保险和医疗补助服务中心根据联邦实验室法规(称为临床实验室改进修正案)监督。
FDA长期以来一直试图监管LDTs，但每次都遭到实验室行业和病理学家团体的阻挠，他们认为该机构缺乏这样做的法定权力。实验室行业和病理学家认为，FDA的规定不适合实验室流程，该机构的监督将阻碍患者获得最新的检测。此外，临床医生在决定使用一项测试时并不一定要寻求FDA的认可。
例如，圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)使用参考实验室进行药物遗传测试，其中一些可能获得FDA的许可或批准，而另一些则使用LDTs。“一项测试是否获得FDA的批准，并不是是否部署一项测试的关键因素，”圣裘德大学制药科学系主任玛丽·雷林(Mary Relling)说。“临床医学中有许多测试领域蓬勃发展，但没有得到FDA的批准。有很多很多实验室开发的测试，尤其是在癌症领域，没有它们我们就无法生存。”
Relling还是临床药物遗传学实施联盟(CPIC)的联合主席，该联盟由来自学术界、医疗保健系统和工业界的药物/基因相互作用专家组成，自2009年以来一直在创建循证临床实践指南。迄今为止，该组织已经发布了20份PGx指南，涉及35种药物获得了500万美元的资助国家卫生研究院继续进行研究。
“很难跟上适合使用和订购的药物遗传检测，”Relling承认。“这是我们成立太平洋保险的一个重要原因。”太平洋保险目前的成员名单中至少有一名FDA员工是“观察员”，雷林表示，FDA“非常了解我们的工作”。
尽管如此，业内人士反对FDA安全警告中的建议，要求实验室确保他们的PGx测试声明与药物标签上的信息一致。他们认为，FDA将重点放在药物标签上，是在无视太平洋工业公司等专家小组长期以来的工作，这些专家小组提出了指导方针，并将实验室之间的变异解释标准化。
翻译软件公司(Translational Software)的创始人唐·鲁尔(Don Rule)说:“我们需要跟进的一件事是，FDA声明他们只承认药物标签上的信息。”该公司开发了一个决策支持平台，帮助医生理解患者的PGx检测结果，并根据最新的证据和指南做出决定。他说:“药品进入市场后，药品标签通常不会更新，因此在某些情况下，将信息提供者限制为fda来源的内容将使该行业倒退20年。”
根据FDA体外诊断和放射健康办公室前主任Alberto Gutierrez的说法，随着PGx数据的可用，该机构尽一切努力保持药物标签的最新状态。古铁雷斯说:“从安全警报来看，显然FDA担心的是那些声称没有经过严格审查的临床数据支持的测试。”“确实，有时药物标签的变化并不像社区所希望的那样快，但总的来说，改变的障碍更多地与支持新声明的数据的质量和数量有关。”
与此同时，太平洋保险公司等组织根据最新证据不断更新建议，它们的指南并不总是与fda批准的药物标签一致。但是根据FDA的安全警告，测试开发人员必须弄清楚如何在他们的测试声明中导航这些差异。例如，太平洋保险公司就有发表他克莫司是一种帮助降低移植排斥风险的药物，其剂量建议基于患者CYP3A5基因型。然而，他克莫司的标签并没有提及该药与CYP3A5基因型的关系。
此外，对于CYP2C19广泛的代谢产物，CPIC建议医生们考虑给病人一种除抗抑郁药西酞普兰以外的治疗方法，因为超快代谢物在低剂量接触这种药物后，对治疗无效的风险更高。但是，药品标签上只提到了CYP2C19代谢不良者应给予的最大剂量，而没有提到CYP2C19超快速代谢者组。
抗抑郁药PGx的抑制剂
药物遗传学领域的专家对FDA在其基因测试安全警告中的讨论特别不满，这些测试声称可以预测一个人对抗抑郁药的反应如何。该机构表示，它知道一些公司声称他们的测试可以帮助医生确定哪些抗抑郁药物对患者“有提高的疗效或副作用”，但补充说，“DNA变异和抗抑郁药物有效性之间的关系从未建立起来。”
“这是不对的，”雷林说。“我认为有一些数据表明，某些基因的DNA变异会影响一些抗抑郁药物的有效性，当然也会影响一些抗抑郁药物的副作用……在这份声明中，FDA对一些药物遗传学测试的潜力过于消极，无法真正帮助服用抗抑郁药物的患者。”
当然，有些精神病学家认为没有足够的证据支持PGx测试用于抑郁症等疾病，美国精神病学协会的一个工作组在今年早些时候也说了同样的话。但许多医生发现PGx测试确实有助于重度抑郁症患者找到正确的药物，尤其是那些基于试错处方而多次治疗失败的患者。
拉里·莱斯科(Larry Lesko)在FDA药物部门的临床药理学办公室工作了16年，直到2011年退休，他认为该机构可能“低估了医疗保健提供者理解和使用基因检测的能力”。莱斯科指着一个最近的评论他指出，虽然这些测试的临床效用数据并不完美，但有足够的证据表明，与接受常规治疗的患者相比，接受PGx抑郁症药物的患者有更高的缓解率，并且不耐受药物的风险更低。
关于这种表现几乎没有证据。大量公司提供的LDTs在药物治疗中的应用
对药物遗传学的影响
十年前，Lesko和FDA的其他领导支持药物遗传学对推进精准医疗至关重要的观点，并开始用这一信息更新药物标签。该机构有发表标签上有PGx信息的药物表格，并在网页顶部说明“药物基因组学可以在识别对药物的反应者和非反应者、避免不良事件和优化药物剂量方面发挥重要作用。”
一些行业观察人士指出，FDA最近的安全警告中措辞强硬，传达了相反的情绪，或者可能是一个信号，表明该机构希望关闭所有未经批准或批准的PGx测试。由于大多数PGx测试还没有经过FDA的审查，并且已经面临着困难的报销环境，这可能会给这个已经陷入困境的行业带来额外的压力。
Lesko现在是佛罗里达大学药学院的名誉教授，他说他相信该机构仍然希望推进PGx测试，以改善药物治疗和赋予患者权力。虽然他承认FDA对23andMe测试的授权令人困惑，因为限制其在临床护理中的使用的警告，但他认为关于未经批准的LDTs的警告，以及一些实验室正在做出的未经证实的声明是有根据的。他说:“很少有证据表明，大量公司提供的LDTs在药物治疗中的性能，尤其是比较性能。”
然而，Lesko也认识到FDA的安全警告似乎表明，“如果PGx测试导致对一种未被批准和标签上覆盖的药物进行剂量调整的决定，这可能会给处方者和制造商带来潜在的问题。”
尽管对FDA的沟通感到困惑，一些基因检测公司还是迅速做出了反应，将FDA的担忧纳入了他们的服务中。例如，Color Genomics最近推出了一项PGx测试，现在包括网站上的一个脚注FDA向消费者传达的信息是，在没有咨询医生的情况下，不要根据基因检测报告改变药物。Color的一位发言人说:“我们强调，医疗保健提供商应始终将PGx测试的结果与其他可能影响患者用药的非遗传因素结合起来考虑。”他补充说，该公司在PGx服务方面采取了保守的方法。
该公司目前正在报告CYP2C19和CYP2D6的变异，涉及代谢少量药物，并将在未来六个月内推出更多的基因/药物报告。颜色网站上的国家在审查了CPIC指南和FDA标签后，它已经决定报告哪些基因，并且只报告与FDA批准标签描述这些基因如何影响其使用的药物相关的信息。
Color的检测可以由患者自己的医生或第三方网络的医生订购，但与23andMe的服务不同的是，Color的检测可以免费获得药剂师和委员会认证的遗传顾问，以帮助消费者和他们的医生更好地理解结果。该公司愿意提供这些配套服务，这帮助它在医疗保健提供商和遗传咨询师中赢得了良好的声誉。
其他国家也在走类似的路线。Veritas Genetics公司的首席执行官Mirza Cifric说:“我们正在负责地做这件事，在个人和医生有必要的情况下提供伴随服务。”Veritas Genetics公司提供全基因组测序测试，并向消费者提供有关他们潜在健康风险的信息，以及170多种药物的代谢能力。
Veritas上周扩大了服务范围，包括为那些希望更深入分析某些疾病风险的人提供的高级服务，以及为那些有个人或家族遗传病史的人提供的诊断服务。Cifric表示，这些测试是可操作的，并得到了最新证据和专业指南的支持。他补充说，Veritas已经与FDA就通过该机构提供服务进行了对话。
与Color类似，Veritas还为客户提供免费的遗传咨询，提供可操作的结果，并为医生提供药学支持，以帮助解释PGx报告。Cifric说:“如果做不到这一点，就真的不能为个人和医生提供完整的服务。”
虽然FDA对23andMe的BRCA和PGx测试的授权带有特殊的控制或要求，以告知客户测试可以做什么和不能做什么，但23andMe并不需要提供遗传咨询。当FDA授权23andMe公司对三种变异进行BRCA检测时，医生和遗传顾问认为，由于BRCA1和BRCA2中存在数千种与癌症相关的变异，该公司应该提供遗传咨询，以确保客户了解检测的局限性。
Cifric说:“人们没有受到足够的教育，不明白23andMe的测试有多不完整。”他补充说，他相信像Veritas这样的公司是下一代消费者基因组公司，他们从23andMe这样的第一代公司的错误中吸取了教训。
回想起23andMe的BRCA测试引发的混乱，他预测，医学界可能会对PGx测试产生类似的反弹。Cifric表示:“不幸的是，这伤害了我们所有人。“当有更好的选择时，比如我们的服务，这会给整个基因行业带来负面印象。”