芝加哥——本周末，在美国临床肿瘤学会年会上，研究人员展示了一些场景，其中预测生物标志物可以识别出哪些癌症患者可能经历更大的肿瘤收缩和更长的生存期，这些患者可能接受抗pd -1免疫疗法。
在一项研究中，来自约翰霍普金斯悉尼基梅尔综合癌症中心(Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)和其他机构的研究人员考虑了错配修复缺陷的结直肠癌患者，错配修复是修复新合成DNA链错误的生物机制。在不匹配修复机制不能正常工作的患者中，随着DNA被一次又一次地复制，基因突变会积累起来，并可能成为免疫系统识别的危险信号。
错配修复缺陷患者的重复DNA片段可能有成百上千个突变，这种突变被称为微卫星。芝加哥大学的Tanguy Seiwert解释说，具有这种被称为微卫星不稳定性的高突变特征的患者的免疫系统更有可能在癌细胞上产生免疫系统将检测和攻击的抗原。“这就像买彩票一样。如果你买了很多票，受益的机会就会更高，”塞维尔特在会上说。“即使你买的票少了，你可能还是有机会的。只是不太可能。我认为这是突变的类比。”
在第二阶段的研究中，由JHU的Luis Diaz领导的研究人员假设，具有错匹配修复缺陷的结直肠癌患者可能对抗PD-1免疫疗法反应特别好，这种疗法通过阻断T细胞上PD-1受体与肿瘤细胞上PD-L1和PD-L2受体之间的相互作用，使肿瘤细胞用来避免免疫系统攻击的机制失效。为了验证这一理论，研究人员招募了之前接受过默克公司Keytruda(派姆单抗)治疗的转移性癌症患者，并对他们进行了20周的随访。
在会议上，研究人员报告了大约50名患者的数据被分为三组:失配修复缺陷结直肠癌组，失配修复完整结直肠癌组;还有那些失配修复缺陷的患者，还有其他类型的癌症，如子宫内膜癌，胃癌，小肠癌和胆管癌。在Keytruda治疗后，失配修复缺陷结直肠癌和其他类型肿瘤的客观有效率分别为62%和60%。没有一个具有完整错配修复能力的结直肠癌患者经历了部分或完全的缓解。
JHU的Dung Le在会议上说，几乎所有错配修复缺陷的肿瘤都有反应。该研究的第一作者Le说:“这些反应在难治性患者群体中是持久的，其中许多反应持续了一年多发表的论文在这个研究上新英格兰医学杂志这个星期六．
有1700个突变就像在癌细胞上插了一面红旗，然后对免疫系统说:“我在这里。”
错配修复缺陷患者的中位无进展生存期和总生存期尚未达到，但错配修复完好的结直肠癌患者分别为2.3个月和5个月。Le在会议上说:“这一数据表明，在使用抗pd1[疗法]治疗失配修复缺陷肿瘤时，基因组学比组织学更有影响力。”
错配修复缺陷蛋白的患者患林奇综合征(一种遗传性结直肠癌)的风险较高，这种缺陷也与部分散发性或非遗传性结直肠癌有关。在这项研究中，大约5%的癌症患者出现了这种缺陷。
研究人员使用了一种标准的、商业化的PCR测试来确定患者是否有微卫星不稳定。个人基因组诊断(PGDx)对试验中的一组患者进行了外显子组测序和肿瘤特异性突变检测，在失配修复缺陷的患者中发现了约1700个突变，而失配修复完整的癌症患者约有70个突变。
拥有1700个突变“就像在癌细胞上插了一面红旗，然后对免疫系统说，‘我在这里，’”宾夕法尼亚大学的林恩·舒克特(Lynn Schuchter)和ASCO专家说。“它可以让免疫系统将这些癌细胞识别为外来细胞。”
目前的研究由横渡美国游泳协会、联邦基金会、约翰霍普金斯大学路德维希中心和美国国立卫生研究院资助。
失配修复作为预测标记
JHU肿瘤学副教授、PGDx的联合创始人Diaz告诉GenomeWeb，这标志着基因组学首次被用于指导免疫治疗。
自20世纪90年代以来，使用PCR或免疫组化技术评估错配修复状态已经成为所有结直肠癌患者护理标准的一部分。然后，大约四年前，迪亚兹回忆说，他和他的同事开始注意到，有错配修复缺陷的患者对检查点抑制剂(如Keytruda)的反应似乎比那些错配修复功能完整的患者更好。
错配修复状态的检测通常是为了确定Lynch综合征患者和家庭遗传咨询的目的。Le指出，肿瘤学家通常也会检查子宫内膜癌患者的这些缺陷。
根据她的估计，这样的测试需要几百美元，但Le说，在错配修复状态可以作为预测标记来衡量广泛的各种癌症的免疫治疗效益之前，还需要进一步的研究。研究人员希望在一个更大的试验中重现这个II期研究的结果，以确定错配修复缺陷作为抗pd1治疗的预测标记。此外，默克公司计划开始招募患者参加II期KEYNOTE-164研究，该研究将根据患者的错配修复状态，调查Keytruda在晚期结直肠癌患者中的安全性和有效性。
与此同时，PGDx开发了下一代测序方法来测量错配修复，可以为制药商在免疫肿瘤学方面的努力提供信息。该公司本周推出了免疫选择- r实验室服务，通过该服务，该公司将使用其专有的生物信息学能力进行CancerXome分析并预测新抗原。
在kimmel领导的研究中，研究人员还根据PD-L1的表达来观察反应，PD-L1是制药商最常用的生物标志物，用来描述抗pd -1药物的应答者和非应答者。然而，在结直肠癌的环境中，PD-L1的表达不同，患者的反应没有显著差异。
“这一切都回到了癌症基因组上，”Luis说，他的团队正在研究错配修复缺陷是否可以识别哪些前列腺癌和脑瘤患者对抗pd -1药物有反应。
朝着医疗标准迈进?
美国食品和药物管理局(fda)迄今已批准两种抗pd -1药物:用于晚期黑素瘤患者的Keytruda，以及用于晚期黑素瘤和晚期鳞状非小细胞肺癌二线治疗的百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的Opdivo (nivolumab)。这些适应症都没有指定使用预测性生物标志物来确定最佳应答者。但研发抗pd -1药物的制药商都在探索诊断策略，以更好地了解这些药物的应答者和非应答者人群。
Herbst说，虽然PD-L1在这种情况下作为一种预测生物标志物的数据可能会产生假设，但它还不应该用于确定哪些患者不应该使用Opdivo。
在ASCO会议上提交的另一项III期试验中，由Virgen Del Rocio医院的Luis Paz-Ares领导的研究人员根据PD-L1表达将晚期非鳞状NSCLC患者的反应与百时美施贵宝的抗pd -1药物Opdivo (nivolumab)或多西他赛进行了比较。研究人员使用Dako的IHC检测来确定PD-L1在肿瘤细胞中的表达状态，并根据PD-L1在肿瘤细胞中的表达比例为1%及以上、5%及以上、10%及以上，将患者分为三组。
在大约600名患者的总体中，服用Opdivo的患者的死亡风险比服用多西他赛的患者低27%。然而，PD-L1表达水平高的患者与接受标准化疗组的患者相比，接受Opdivo治疗的患者的死亡风险降低了41%到60%。
Paz-Ares在会议上说，在PD-L1表达连续统中，与多西他赛相比，Opdivo的总生存率大约翻了一番。然而，当肿瘤中PD-L1没有表达时，治疗组之间的总生存率没有差异。与多西紫杉醇治疗组相比，接受抗pd -1药物治疗组的治疗相关不良事件(包括严重毒性)也较低。
这是证明Opdivo在晚期NSCLC治疗中优于多西他赛的第二项III期研究，根据这些数据，耶鲁医学院的Roy Herbst说，该药物可能成为以前治疗过的非鳞状NSCLC的新标准治疗。然而，在会议上，Herbst说，虽然PD-L1作为这种情况下的预测生物标志物的数据可能会产生假设，但它还不应该被用于确定哪些患者不应该使用Opdivo。
PD-L1是“一个动态标记，这本身是一个非常困难的问题，”Herbst观察到。“在多个肿瘤中存在异质性，在一个肿瘤中有多个通路，你可以得到不同的测量结果。”此外，还有其他一些因素使PD-L1成为难以定义的生物标志物，比如何时对患者进行测试，以准确反映肿瘤的特征，以及是只在肿瘤细胞上测试PD-L1，还是像基因泰克正在做的那样，同时在免疫细胞上测试PD-L1。
Paz-Ares承认，虽然PD-L1是Opdivo反应的良好阳性预测因子，但一些缺乏PD-L1表达的患者仍可能从治疗中获益。其他制药公司发展中anti-PD-1而且anti-PD-L1免疫疗法在肺癌适应症方面也观察到类似的趋势。帕兹-阿瑞斯指出，“尽管如此，我们仍然没有正确的阴性生物标记”来预测谁不应该接受治疗。
最终，Le的团队和Paz-Ares团队的研究展示了两种不同的预测抗pd -1药物反应的方法。Le和他的同事专注于基因在区分反应中的作用，而Paz-Ares的工作使用了与抗pd -1治疗机制相关的标记。
宾夕法尼亚大学的Schuchter观察到，Diaz和同事们的研究“不是关于肿瘤的免疫特性，也不是关于PD-L1的表达”，而是在问“是否与基因组成有关?”一个癌细胞上有多少个危险信号真的能预测反应吗?这是一种考虑哪些患者对免疫疗法有反应的不同方式。”