纽约(基因组网)-美国食品和药物管理局对实验室测试和临床研究中使用的设备的规定正在影响联邦政府资助的涉及先进测序测试的研究协议。
美国国立卫生研究院(nih)已经在某些申请申请(RFAs)中添加了语言，通知研究人员当他们使用新的测序试验的结果指导患者的临床护理时，他们应该准备好与FDA讨论他们的研究设计，并可能需要提交研究设备豁免(IDE)。
根据FDA的指导方针，为了让实验室能够评估对人类受试者的调查诊断的安全性和有效性——通常是作为他们获得测试上市前批准的努力的一部分——他们需要在开始研究之前获得IDE。
NIH的国家人类基因组研究所(NHGRI)和国家儿童健康和人类发展研究所(NICHD)在7月发布了RFAs，为参与或有兴趣加入电子医疗记录和基因组网络(emerging)的团体提供资助机会。rfa包括以下语言：
“由于在临床护理中使用研究结果的监管要求，一些测序数据预计将符合临床实验室改进修正案(CLIA)。此外，在临床护理中使用的新测序方法可能需要FDA研究器械豁免(IDE)，独立于在clia认证的环境中进行测试的要求。研究人员必须准备好与他们的[机构审查委员会]讨论IDE的必要性，并记录这些讨论的结果，并与FDA进行提交前的讨论。这通常需要提交实际的研究方案，包括从样品制备到数据分析的整个测序流程;后者将与中央基因分型和基因组测序设施(-ies)合作编写。”
RFAs是专门针对emerging的III期部分的，这是一个由nih组织和资助的项目，于2007年启动，用于支持一个研究人员联盟，使用来自生物库、基因分型和测序测试的数据来研究与疾病相关的基因组变异，并评估将这些标记纳入EMRs是否能改善患者的预后。到目前为止，网络中的研究人员一直专注于患者的基因分型，并在IRB批准的情况下将某些变体纳入他们的EMRs。一些网站正在clia认证的实验室中进行下一代测序。
该项目的第三阶段定于2015年中期开始，将扩展和验证emerging的表型算法库，并发现患者的表型和从NGS测试中收集的基因组数据之间的联系。在该项目的这部分将进行更多的临床级测序。该项目这一阶段的最终目的是将来自先进测序测试的某些类型的基因组数据纳入患者的EMRs，研究人员认为这可能改善他们的护理。
据NHGRI政策、传播和教育部门主任Laura Rodriguez说，这是该机构首次将这种语言纳入RFAs，但她指出，未来更多的RFAs可能会包含类似的措辞。在一份声明中，FDA通知GenomeWeb，该机构没有开发或批准NIH纳入RFAs的语言。然而，了解情况的专家说，一旦NHGRI和NICHD想要探索在新生儿筛查背景下使用基因组测序，该机构就有兴趣扩大其对emerging研究方案的监督。
去年，这两个NIH研究所向四个研究小组投入了2500万美元，研究基因组和外显子组测序如何在五年时间内改善新生儿的健康。这四个获得资助的项目被称为“基因组医学和公共卫生中的新生儿测序”(NSIGHT)项目，它们也在评估这些新技术带来的伦理挑战。
我猜黄金的价值下降了很多，因为桑格的能力非常有限。
新生儿筛查拨款接受者“将进行clia级别的遗传学研究，但作为研究试验，”emerging外部科学小组成员霍华德·麦克劳德(Howard McLeod)告诉基因组网。McLeod是莫菲特癌症中心德巴托洛家庭个性化医学研究所的医学主任，他说，FDA参与了进来，并希望研究人员在开始试验之前讨论他们的研究方案和测序方法。
“有很多来来回回，阻碍了研究，”麦克劳德说。“这是一个不寻常的情况，因为FDA想要介入，但该领域还不够成熟，无法明确他们想要什么。我认为这没什么用。”
波士顿儿童医院是包括在emerging的儿科站点之一，也参与了BabySeq项目——NSIGHT中以基因组测序为重点的新生儿测试研究之一，该研究受到了FDA的监管。由于第一年的资金几乎用完了，BabySeq项目还没有开始，参与这项工作的研究人员仍在与FDA和IRB敲定研究的设计。就目前的情况而言，该研究计划比较传统生化筛查与在健康和新生儿重症监护病房婴儿常规筛查之外提供基于ngs的检测的情况下的影响。
研究人员说，FDA特别担心基因风险因素的信息会对参与这些新生儿研究的健康婴儿家庭产生影响。该机构已经要求emerging网络成员确认他们想要向使用Sanger测序的患者报告的基于ngs的测序结果，该机构目前认为Sanger测序是金标准。
McLeod说:“我想黄金的价值已经下降了很多，因为Sanger的能力非常有限。”“本质上，人们必须为发现的每一种变异开发一种新的检测方法，并希望对其采取行动。”因此，对NGS结果进行Sanger测序的确认将增加这些实验室的成本，并推迟向患者报告检测结果。一些emerging网络成员已经提供了桑格确认，但其他成员没有，因此，RFA语言将影响那些计划直接报告NGS测试结果的实验室。
波士顿儿童医院曼顿孤儿病研究中心主任艾伦·贝格斯是BabySeq项目的主要研究人员之一，他告诉基因组网，研究人员目前正在为FDA准备回应。“我们一直试图同时与IRB和FDA进行讨论，”Beggs说。“他们必须在研究的设计上基本达成一致。”
北卡罗来纳大学教堂山分校的儿科和遗传学副教授辛西娅·鲍威尔(Cynthia Powell)也领导着NSIGHT新生儿基因组筛选项目之一，并与该机构就研究方案进行了互动。她认为该机构特别关注婴儿测序项目和她在北卡罗来纳大学的研究，因为这两个试验都有用于健康婴儿测序的分支。鲍威尔说:“我们被认为是一项高风险研究。虽然她的团队已经计划用Sanger测序来确认NGS结果，但这并没有让FDA满意，鲍威尔说她的团队将不得不提交一个IDE。
在与FDA的讨论中，鲍威尔对该机构考虑的高危设备感到困惑。“这是整个过程——从最初招募父母，决策辅助工具，实际的排序，管道，不同的呼叫，到父母部分的决策。这是一切，”鲍威尔说，并补充说，她和她的学术同事进行先进的测序项目是“小白鼠的食品和药物管理局。”
在麦克劳德看来，该机构试图确保联邦资助的研究方案的安全性不一定是坏事。他指出:“医疗保健的很多方面(FDA的设备部门)都没有经验，所以让FDA参与到学习模式中会非常有用。”“但如果FDA只是参与实施在研究试验背景下没有任何明确价值的监管，我不确定它会增加多少。事实上，它可能会减缓FDA做出理性决策所需数据的生成。”
《条例》
emerging RFA中的措辞反映了FDA对仅用于研究(RUO)和仅用于研究(IUO)的标签产品和实验室开发的检测(ldt)的立场——所有这些产品都是FDA所关注的，它们的开发和销售方式都绕开了其监管。
RUO和IUO产品是开发阶段的测试、仪器、软件和试剂。RUOs可用于增进对某种疾病的认识，ios可用于开发已上市药品在体外诊断产品。这类产品不受监管控制，不需要获得FDA的上市前批准或许可。
在其最后的指导对于去年的RUO/IUO产品，FDA注意到“仅仅在IVD产品上放置RUO或IUO标签并不能使该设备免除其他适用的许可、批准或其他要求。FDA可能根据其他证据，包括该设备如何销售，决定该设备用于临床诊断。”该机构继续表示，如果发现证据表明一种产品被错标为RUO或IUO，那么它将认为该产品被错标和掺假。
RFA的语言也与FDA监管ldt的意图有关。根据FDA的说法，ldt是完全由一个实验室开发和销售的检测，历来豁免FDA上市前审查，只受CLIA下CMS的监督。FDA担心实验室营销的ldt测试通常不符合这一定义发布准则草案描述一个以风险为本的框架，将低密度发展企业纳入其监管之下。
在给GenomeWeb的一封电子邮件中，FDA的个性化药物办公室主任伊丽莎白·曼斯菲尔德在体外诊断公司解释说，涉及人类受试者的研究“通常被认为是调查而不是研究”，这类试验受调查法规的约束。她说:“正如FDA在LDT监管框架指导草案中解释的那样，FDA打算继续执行21 CFR Part 812对所有在需要机构审查委员会批准的临床协议下进行的LDT临床研究的研究器械要求。”
根据Mansfield的说法，FDA认为IVD开发项目的大部分研究属于“豁免研究”(定义在21 CFR 812.2)。然而，如果IVD将在“非豁免调查”中进行研究，例如，“如果为获取标本而进行侵入性取样的方式可能对患者构成重大风险，或者如果检测结果在未经医学上公认的诊断产品或程序确认的情况下返回给患者”，则适用研究设备法规。
此外，Mansfield补充说:“如果调查中要研究的IVD符合21 CFR 812.3关于‘重大风险装置’的定义，那么调查只能在经过批准的IDE下进行。”
一个国家IRB ?
虽然IRBs总是可以要求研究人员为研究中使用的测试获取ide，但这并不是标准的做法。IRBs通常依赖CLIA法规，以确保试验性实验室测试在试验中得到准确执行。McLeod说:“如果一项研究研究的测试是在CLIA实验室进行的，并且结果作用于患者，大多数IRB都很满意。”“所以，尽管总有可能，伦理委员会可以要求对测试进行某种豁免，但实际上这并不是一件常见的事情。”
我们不像23andMe。我们不会向公众推销这个。
据McLeod说，美国国家卫生研究院关于新生儿基因组筛查拨款的公告刺激了FDA想要规范研究方案的愿望，这让研究界猝不及防。“所有人都知道FDA想参与临床方面的工作，但让他们参与研究，并(监管)FDA(对试验)做出决定所需的实际数据，这似乎是违反直觉的，让很多人感到惊讶。”
除了新生儿基因组筛选研究和emergent的努力，FDA的行动可能会对许多其他由nhgri资助的努力产生影响。在基因组医学部门的领导下，该研究所专注于推进可以建立将基因组发现转移到实施阶段的最佳实践的项目。
范德比尔特大学(Vanderbilt University)参与emerging项目的负责人Dan Roden说，最终，FDA担心这些项目中的研究人员使用未经批准的NGS平台来做出医疗决策。FDA根据测试的预期用途和对患者的风险进行监管，因此，没有一个NGS平台得到FDA的批准，研究人员可以在不同的研究中使用。
FDA去年清除了Illumina的MiSeqDx平台在囊性纤维化的背景下和一个通用试剂包简化了研究人员开发他们自己的测试过程。但使用试剂试剂盒的研究人员仍需要向FDA证明其测试的分析和临床有效性。然后，在9月份，赛默飞世尔科学公司(Thermo Fisher Scientific)宣布了这一消息完成了Ion PGM Dx NGS系统的上市由于该仪器具有与MiSeqDx平台相同的预期用途，因此已被FDA列为II类医疗器械。
范德比尔特大学负责个性化医疗的助理副校长罗登说:“你可以想象，非常成功的测序解决方案可能提供不准确的信息，或者提供人们不应该采取行动的信息，或者提供他们应该采取行动但没有采取行动的信息。”“这一切听起来都很棒，直到你考虑到它对患者是否有好处也有风险。”
作为FDA科学委员会的一员，罗登说他对该机构确保公众健康的使命抱有一定的同情。“他们不能只是说，‘哦，这听起来真的很酷，我们就批准它吧，’”他说。“他们有点陷入了困境，最终他们会希望得到NGS平台和桑格测序一样有效的证据。”
NHGRI的Rodriguez承认，FDA法规将越来越多地成为一个考虑因素，因为研究方案包括向参与者返回数据，告知他们的治疗，即使是通过研究调查提供的数据。她说:“在emerging的声明中使用这种语言是科学进步的代表。”“目的是让调查人员意识到这些FDA程序可能与他们的提案相关，并提醒他们提前考虑，考虑拨款申请中的任何潜在影响。”
然而，在规范分子诊断在研究研究中的使用方面，北卡罗来纳大学的鲍威尔认为FDA将成为“某种程度上的国家IRB”，在那里“他们将控制所有涉及分子遗传学的研究研究。”
在这些参与最前沿基因组研究项目的学术团体中，有一种不满情绪正在酝酿，即FDA对他们的研究协议采取的行动将他们置于与直接面向消费者的基因组公司相同的层面上。FDA去年向23andMe发出警告信，要求该公司停止在未经FDA批准或许可的情况下直接向消费者推销其基因检测产品。因此，23andMe停止向客户报告与健康相关的检测结果。
鲍威尔说:“我们大多数人都参加了大学里的伦理团体……这些都是研究性研究。”“我们不像23andMe。我们不会向公众推销这个。(研究参与者)将经历非常漫长的知情同意过程。如果人们不感兴趣，他们就不必参与，我们当然不会为此向他们收费。但FDA仍然非常感兴趣。”