纽约(基因组网)-在一个研究发表在科学今天，一个国际团队探索了数百个人类基因中罕见的纯合性功能丧失(rhLOF)突变的患病率和潜在后果。
通过对数千名英国-巴基斯坦血统的成年个体的蛋白质编码基因组进行测序，研究人员将范围缩小到罕见的纯合子突变，预计可以有效地“敲除”近800个基因。他们解释说，这些突变对健康的明显影响没有预期的那么明显，即使对于许多与隐性疾病有关的突变个体也是如此。
基于他们的发现，该研究的作者警告说，“通过外显子组或来自成年人群的基因组测序确定的明显的rhLOF基因型需要谨慎的解释。”
“尽管这类变异对蛋白质功能的预测影响最大，”他们继续说，“大多数蛋白质的损失对个体来说是相对无害的，即使在先前注释的疾病基因中预测的罕见的LOF纯合子也可能并不总是像通常认为的那样具有临床相关性。”
该团队指出，来自人口研究的序列数据，如1000个基因组计划和冰岛大学和Decode Genetics的研究人员对冰岛个体的研究，以及外显子组聚合联盟等工作，已经发现了大量受rhLOF突变影响的人类基因。
尽管如此，这些改变的罕见性使得系统地评估破坏人类基因的突变的后果变得困难，即使在被研究人群成员的表型和/或临床数据可用的情况下也是如此。
研究人员怀疑，由于亲代亲缘关系，他们可能会通过关注基因组中纯合子序列比通常更长的个体，发现更多rhLOF故障的例子。
考虑到这一点，他们对3222名居住在英国的巴基斯坦后裔进行了外显子组测序。这组人的父母亲缘率高于正常水平，通常涉及到他们是堂兄妹，但这些人通常要么健康，要么正在接受2型糖尿病或怀孕的治疗。
在外显子组中，研究小组发现了1111个罕见纯合基因型的例子，预计这些基因型会极大地改变所产生的蛋白质，导致蛋白质功能的丧失。
这些改变出现在821个被研究的个体身上，落在781个基因的847个变异位点上。在杂合子环境中出现了数千个罕见的LOF突变，只影响给定基因的一个副本。
作者指出，这组受影响的基因包括200多个具有同源基因的基因，这些基因已经在敲除小鼠中进行了评估，为蛋白质相互作用中可能出现的有害变化提供了线索。
但研究人员并没有发现基因敲除突变和疾病之间的一致联系。相反，关于个人看医生或处方模式的数据表明，638名rhLOF突变患者与来自同一出生队列的1524名对照组患者接受医疗保健的可能性相同。
与此同时，在38个携带rhLOF突变的个体中，根据在线孟德尔遗传数据库的信息，预计会导致隐性疾病，研究小组只确定了6个健康记录与基因预测的疾病相符的个体。
研究人员还遇到了一名携带PRDM9基因突变的健康女性，这种突变消除了PRDM9的功能，而PRDM9编码一种介导减数分裂重组热点的蛋白质。他们对这名妇女和她的孩子的分阶段基因组数据显示，尽管没有明显的健康后果，但在prdm9相关热点之外发生了许多重组的例子。
该研究的作者总结道:“我们预计，进一步的努力来识别自然发生的人类敲除基因……将产生与临床解释相关的新数据，以及新的生物学见解，正如我们对一名缺乏prdm9的健康可生育女性的调查所示。”