华盛顿在本周举行的美国癌症研究协会年会上，在下一代测序平台上提供癌症基因小组的实验室之间出现了许多相似之处。例如，几个提供此类服务的组织报告说，肺癌是他们看到的最常见的肿瘤类型，其次是乳腺癌和结直肠癌。同样地，这些实验室都发现了相同的前三种突变基因:TP53、PI3K和KRAS。
但是，当涉及到根据从这些测试中收集到的信息来决定采取什么临床行动时，这些小组存在一些分歧。学术实验室越来越多地将基于ngs的癌症小组视为一种具有成本效益的-并且节省组织的-替代方案，以运行一系列多单基因伴生测试，但他们在临床决策中遇到了挑战，因为结果总是会导致关于靶向药物超标签使用的监管问题。虽然有许多已发表的报告显示，测序结果导致了对超适应症使用靶向治疗的戏剧性反应，但这种方法的成功率尚不清楚。
在会议上讨论基于ngs的癌症测序测试的大多数发言者表示，他们为肿瘤学家提供了“可操作”突变的信息，以帮助他们确定使用靶向治疗的适当疗程。然而，不同的群体对“可操作”有不同的定义。
北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的遗传学、病理学和实验室医学教授查尔斯·佩鲁在会议的开幕全体会议上提出了这个问题，他指出，尽管他相信下一代测序最终将成为癌症治疗的一部分，他担心基因组学知识目前“领先于我们治疗肿瘤的能力”，因为测序发现的许多突变都是尚未上市的药物的靶标。
他说，关于什么应该被认为是临床可行的，仍然有一个悬而未决的问题，他指出，这类药物不仅可以包括美国食品和药物管理局(fda)已批准用于正在研究的肿瘤的药物，还可以包括fda批准的用于未批准的肿瘤类型的药物，以及仍在临床试验中的药物。
Perou指出，虽然测序可以确定可药物靶点，但它取决于临床医生优先考虑潜在的治疗方法。在提到一个病例时，一位患者在得到测序结果之前就去世了，他说，数据表明，她本可以接受三种可能的个性化干预。“我非常怀疑我们会同时给这个病人三种药，然后问题是，‘我们应该给她三种药中的哪一种?我不知道。”
在AACR关于下一代测序的会议上，华盛顿大学基因组学和病理服务小组的医学主任Shashikant Kulkarni说，他的团队认为“可行的”是针对患者的癌症类型包括fda批准的药物，以及fda批准的药物的超标签使用。他说，利用这些标准，他的小组迄今测序的癌症患者中，约有45%具有可操作的突变。
与此同时，Foundation Medicine临床开发高级副总裁文森特·米勒(Vincent Miller)解释说，该公司对可操作突变有更广泛的定义，其中包括那些在相同或另一种肿瘤类型中有fda批准的靶向治疗的突变，或针对该突变的治疗的临床试验。他说，基于这一定义，该公司的FoundationOne检测已经在迄今为止运行的2220多个样本中，有76%确定了至少一种可操作的突变。
在另一个关于基于ngs的癌症检测的会议上，密歇根大学转化病理学中心主任Arul Chinnaiyan说，人们一直在问他，根据他的团队的MI-OncoSeq检测结果，有多少患者得到了临床推荐。“这取决于你如何定义可行动，”他说。到目前为止，在他的团队测序的150个患者样本中，他估计大约50%的患者具有“可操作”的突变，尽管根据测试结果，实际上有一小部分患者被引导到特定的治疗方案。
在一个关于癌症生物标志物监管考虑的小组讨论中，设备和放射健康中心内的FDA体外诊断办公室的个性化药物主任伊丽莎白·曼斯菲尔德(Elizabeth Mansfield)指出，“人们以许多不同的方式使用‘可操作的’，”并补充说，她认为这个术语“确实有证据”。
“在我的印象中，我们有很多信息，但没有太多证据，”她说。“在个体层面上，我们可以得到一条线索，一种特定的癌症有一个或几个突变，这些突变可能看起来像驱动因素，有一种获批的药物可能针对它，但它并不总是那么简单。”
曼斯菲尔德说，她喜欢基金会根据患者的突变状态将其送入临床试验的方法，但她对仅根据这些信息就使用超说明书药物治疗患者持谨慎态度。至于收集更多的证据来帮助临床决策，“这是一个你实际将如何做的问题，”她说。“我们还是要进行看起来像临床试验的临床试验，还是要尝试从大量N-of-1实验中汇总信息?”
基金会的米勒也认为，社区需要“机制来解释当医生选择了非适应症治疗方法而患者没有反应时，会发生什么。”他说，其中一个问题是，在公布积极结果方面存在“固有的偏见”。“所以我们可能会看到有TSC突变的N-of-1得到mTOR抑制剂并有[完全缓解]，这篇论文最终发表在一篇伟大的期刊上，但分母在哪里?”
罗氏分子系统公司(Roche Molecular Systems)医疗事务主管约翰·帕尔马(John Palma)说，这一证据对于低频率癌症突变尤其必要，因为这种突变的人群非常少，制药公司几乎没有动力设计临床试验。
他在小组讨论中说:“我认为途径是为正在做出的决定收集所有信息……这样我们就可以开始围绕特定的低频率标记建立证据体系。”“你不能对这些特定类型的突变进行试验，但总的来说，我们可以利用这些信息来帮助支持其中任何一种突变所提供的价值主张。”
等待保证人
基于ngs的癌症专家组的监管环境仍然不明朗。小组讨论和其他会议的几位与会者指出，CLIA实验室可以很容易地在测序小组中包括FDA已批准的单基因伴发诊断的基因。这使得他们可以在一次试验中调查患者的癌症相关突变，而不是一系列的测试，这节省了时间和宝贵的组织。以肺癌为例，目前对患者进行了EGFR、KRAS和ALK检测，但新的证据表明，其他基因如BRAF、ROS和MET的突变可以帮助指导治疗。如果实验室遵守目前的FDA规定，逐个基因检测这些突变，将会增加成本，很快就会耗尽组织。
曼斯菲尔德承认，社区正在超越FDA在基因小组方面提供指导的能力。
“我们设置辅助诊断模型的方式，基本上就是‘针对一种药物进行一种测试’。因此，如果你确实想在一个组织上进行多次测试，就会出现组织耗尽的问题，而在一个平台上同时进行所有可能的测试会更有效。”然而，她补充说，FDA需要解决有关此类测试的一些问题:“你将如何实际标记这种测试?这个测试背后的证据是什么?这是伴随诊断吗?”
曼斯菲尔德补充说，这些问题实际上是“有待决定的附属问题”。她指出，重要的是“实际上进行测试并确保它真的有效，所以如果我有六种不同的肺癌药物，背后有六种不同的生物标志物，我可以确定测试告诉我，我是否有其中一种生物标志物。”
虽然FDA对下一代测序作为一种辅助诊断“非常感兴趣”，但“我们的问题是，我们不能批准没有提交给我们的东西。我们没有能力伸出手说，‘我们现在就想要一个下一代测序测试。’”
她说，该机构目前正在“等待有人提出这项技术”。vwin德赢ac米兰合作“我们同意，它比单独的测试效率更高，但它需要赞助商站出来提出，并向我们提供数据以供审查。一旦发生这种情况，我们就会继续前进。”
曼斯菲尔德说，她相信该机构将找到解决这些问题的方法。“坦率地说，我们FDA不能把头埋在沙子里，因为基金会和其他人已经在这么做了。所以我们必须找到一种方法，为患者提供他们能得到的最好的治疗。”