纽约——在单细胞测序的帮助下,来自波士顿儿童医院、哈佛医学院布罗德研究所和其他机构的一个研究小组发现了阿尔茨海默病患者脑细胞中增强的体细胞突变的证据——这种变化被怀疑是导致神经退行性疾病患者神经元细胞加速死亡的原因。
“我们的研究结果表明,AD神经元经历了基因组损伤,这对细胞造成了巨大的压力,并在它们之间造成了功能障碍,”共同第一作者、布里格姆妇女医院的病理学研究员迈克尔·米勒在一份声明中说。“这些发现可能解释了为什么许多脑细胞在(阿尔茨海默病)期间死亡。”
当他们报道在自然周三,研究人员利用单细胞全基因组测序,分析了患有或未患阿尔茨海默氏症的人死后冷冻大脑样本中的锥体神经元。基于300多个海马或前额皮质神经元的单细胞基因组图谱,他们发现,在阿尔茨海默症患者的细胞中,与氧化应激和相关DNA损伤相关的单核苷酸变化高于通常水平。
“我们的研究结果表明,阿尔茨海默病的已知致病机制可能会导致神经元的基因组损伤,从而逐渐损害功能。”米勒他的合著者写道。“神经退行性变中DNA改变的异常积累,为阿尔茨海默病发展过程中发生的分子和细胞事件级联提供了洞察。”
事实上,米勒注意到我们在阿尔茨海默病神经元中观察到的大量氧化损伤和体细胞突变”可能与该疾病的病理有关。例如,除了与年龄相关的突变特征外,他和他的同事还强调了一个与DNA中核苷酸氧化有关的特征。
在使用免疫荧光显微镜跟踪氧化应激相关核苷酸损伤8-氧鸟嘌呤(8-oxoG)的后续实验中,他们发现了支持这一观点的证据,因为阿尔茨海默症患者的单个神经元明显比使用相同方法测试的对照组神经元有更多的8-oxoG活动。
“我们的分析显示,患有AD的个体大脑中的兴奋性神经元会积累基因组损伤——而且可能是永久性突变——这超出了单纯衰老所导致的水平,”作者报告说,“随着技术的进步,其他类型的体细胞改变——如短插入和删除——也可以进行更深入的研究。”
作者还提醒说,目前的发现反映了阿尔茨海默病晚期患者死亡时的特征,而阿尔茨海默病中期患者的样本还需要用单细胞测序方法进行研究。他们还指出,有可能合并额外的RNA测序数据,以检测阿尔茨海默病患者个体神经元中的相关结构变异。
综上所述,这些分析的结果有望帮助我们理解阿尔茨海默症已知病因背后的生物学机制,同时发现可能导致新的治疗策略和靶点的进一步变化和机制。
"[W]“我们渴望阐明[阿尔茨海默病]神经元中观察到的突变是如何导致神经元细胞死亡的,”米勒说,“并致力于帮助发现针对这些途径的新疗法。”"