来自Genentech、Foundation Medicine和其他机构的一个团队提出了一种机器学习模型，将一系列循环肿瘤DNA (ctDNA)指标结合起来，以预测晚期肺癌患者的治疗反应和相关生存模式，这种方法有望为未来研究候选免疫治疗药物或治疗组合的临床试验提供信息。
的研究出现在自然医学周四。
研究人员从466名IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的ctDNA样本开始，这些患者参与了一项名为Impower150的几种免疫检查点抑制剂-化疗组合的随机III期研究，研究人员使用机器学习将患者的ctDNA特征和临床数据汇集在一起，重点关注与总生存期(OS)相关的多个ctDNA指标。
“文献中使用了不同的方法来总结ctDNA水平，并将ctDNA特征与临床结果结合起来，以及关于哪个治疗时间点可能最适合纵向ctDNA分析的开放性问题。”共同资深和通讯作者Katja Schulze是基因泰克公司肿瘤生物标志物开发和医疗事务主管，David Shames是基因泰克公司执行董事和肿瘤生物标志物开发高级研究员，他们在一封电子邮件中解释道。
Schulze和Shames补充说:“据我们所知，这是第一个在大型随机III期临床试验中系统评估纵向ctDNA动态的研究。”
他们解释说，目前，磁共振成像或计算机断层扫描等成像方法通常被用作替代标记物来衡量对治疗的反应，尽管越来越多的证据表明，与基于免疫治疗的治疗相关的生存益处不像在接受细胞毒性治疗(如化疗)的患者中那样与基于成像的治疗反应密切相关。
因此，研究人员正在寻找更多的早期疾病标志物，这些标志物可以为长期治疗反应和生存期提供一个窗口，特别是在评估新的免疫疗法候选或治疗组合的临床试验时。
“由于药物疗效替代指标与OS之间缺乏相关性，肿瘤药物试验往往依赖于OS作为主要终点。这意味着试验可能需要很多年才能完成，”该研究的作者写道，并补充说，“在治疗过程中，使用与OS更好相关的替代方法，在早期评估免疫治疗药物的疗效是非常重要的。”
考虑到这一点，研究人员使用FoundationOne Liquid CDx和定制的小组分析来评估在五个时间点从IMpower150转移性非鳞NSCLC试验参与者收集的1900多个ctDNA样本中数百个基因的突变。
通过将这些动态ctDNA指标插入到机器学习模型中，该团队能够在治疗过程中相对早期收集的ctDNA样本中找到预后线索。特别是，在患者第三个治疗周期的第一天采集的血液样本中发现的ctDNA信息，可以用于预测OS或疾病复发风险，而不管基于图像的治疗反应预测。
与使用来自另一个III期临床试验的NSCLC患者数据进行的验证分析(支持基于ctdna的模型可以识别可能受益于替代治疗的高风险患者的概念)一起，研究人员模拟研究的结果表明，在评估早期I期或II期试验中与新治疗相关的预测生存结果时，基于ctdna的模型比基于成像的方法表现更好。
Schulze和Shames说:“我们的研究结果表明，治疗中的ctDNA测量可以补充放射成像，以了解患者是否对治疗有反应，这对患者在癌症治疗过程中的管理有意义。”“我们的研究结果还表明，ctDNA可能有助于识别可能在早期I/II期药物开发环境中为患者提供生存益处的新分子。”
这对研究人员指出，ctDNA指标似乎特别有信息，包括在检测的基因组中发现的变异数量，给定数量的血浆中肿瘤分子的平均数量，以及从血浆样本中提取的无细胞DNA的总量。
即便如此，作者指出，还需要更多的研究来了解ctDNA测定方法的选择如何影响所考虑的精确ctDNA指标和由此产生的预测模型。
“我们的工作提出了令人兴奋的下一步，例如，将其他循环生物标志物纳入我们的模型，并评估它们在预测结果方面是否优于ctDNA，”Schulze和Shames解释说，并指出“对我们发现的前瞻性验证是必要的，以便将这种方法引入常规临床实践。”