来自美国和中国的一个研究小组在神经元细胞中发现了一组胞嘧啶甲基化标记，这些标记在家族性和偶发性AD病例中都与阿尔茨海默病(AD)的发生和进展有明显联系。
当他们报道今日在线科学的进步，研究人员使用氧化亚硫酸氢盐深度测序(OXBS-seq)和甲基酶辅助深度测序(MAB-seq)在诱导多能干细胞的基础水平上分析5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶和5-甲酰/羧基胞嘧啶标记，这些细胞来自未受影响的个体或与早发或晚发AD相关的突变个体，这些细胞已被诱导成为皮质神经元。他们还分析了患有或没有AD的个体额叶脑组织中的甲基化标记。
研究小组对这些特征进行了比较，发现了AD细胞中二十多个具有不同甲基化模式的区域，以及39个位点特异性胞嘧啶甲基化特征，涵盖了各种表观遗传标记和AD形式。随后，来自临床队列的371例AD病例和163例未受影响的对照组的阵列甲基化谱验证了这些特征。
“这些特征是ad特异性的，与年龄无关，在一个大型临床队列中得到了进一步验证，”共同资深作者施玉江(BWH和哈佛大学内分泌学、糖尿病和高血压研究员)和吴菲镇(复旦大学上海医学院和丹娜-法伯癌症研究所附属的表观遗传学研究员)及其同事写道。“值得注意的是，一组主要的特征出现在与AD或AD相关途径有关的基因上，或者出现在对正常神经发育至关重要的基因组区域上。”
除了臭名昭著的AD贡献者，如APOE4等位基因导致晚发性AD，研究小组指出，过去的研究已经发现了一些常染色体显性疾病背后的单基因突变，以及可能标志着疾病发作或进展的常见遗传变异。尽管如此，该小组解释说，决定疾病何时发作以及移动速度的全部遗传和表观遗传特征在很大程度上仍是未知的，特别是在散发性AD中。
鉴于DNA甲基化在AD和其他神经元条件下的拟议作用，研究人员推断，从健康个体的iPSC细胞开始，通过绘制神经前体细胞和神经元中的5mC、5hmC和5fC/5caC，有可能关注AD相关的表观遗传特征;有PSEN1或PSEN2突变的早发性ad相关突变的个体;APOE4纯合型个体与晚发性AD相关。
“为了确保在细胞培养模型中发现的健康对照的表观遗传特征和特征以及AD相关表观遗传改变的可泛化性，我们将表观基因组研究扩展到正常供体和散发性AD病例的死后脑组织。”作者解释说，该研究“提供了第一个全面和比较的参考图，在从iPSCs到成熟神经元的神经分化过程中，以及在死后脑组织中，所有三种DNA甲基化状态的碱基分辨率的全基因组分布。”
与最初的iPSCs相比，研究小组发现神经前体细胞和神经元中5mC的水平都在上升，而5hmC则表现出相反的轨迹。随着iPSCs变成神经元，5fC/caC的水平似乎也下降了，尽管神经前体细胞显示出表观遗传标记的峰值。
与此同时，当他们深入研究早发型或晚发型AD患者产生的细胞中潜在的5mC甲基化、5hmC或5fC/5caC差异时，研究人员发现了一些表观遗传动态变化，并发现了AD基因组中27个不同的甲基化部分。他们还缩小了39个表观遗传特征，这些特征因AD类型和胞嘧啶修饰特征而异。
研究小组确认了现有临床样本中家族性和散发性病例的特征，并看到了这些特征可能最终有助于改进AD检测和诊断策略的线索。
作者写道:“我们发现，在正常细胞中观察到的表观遗传特征在AD细胞模型中调控异常，这表明，这些表观遗传特征的精确调控、适当的建立和维持可能在神经谱系承诺、成熟和功能的调节中发挥重要作用。”即便如此，他们警告说，“未来的研究……在更大的队列中，最终将这些变成更可靠、可重复和可验证的签名。”