纽约(基因组网)——一个国际研究团队正在回溯时间——并进入许多远古的嘴巴——来观察人类的反向进化，使用远古人类和病原体DNA来探索与传染病相关的选择压力在欧洲人群的神经精神疾病和其他脑部疾病中发挥作用的可能性。
作为最近宣布的合作哥本哈根大学、加州大学伯克利分校和其他地方的研究人员计划在Illumina的帮助下，对来自欧亚大陆西部约5000个古代牙齿或骨骼样本中的人类和病原体DNA进行测序，这些样本可以追溯到10000年前。他们最初将使用得到的序列，以及来自当代人类群体的现有全基因组关联研究数据，来探索神经精神疾病和传染病之间的潜在联系。
“我们对精神疾病特别感兴趣，但不仅仅是感兴趣，”哥本哈根大学卓越地球遗传学中心主任埃斯克·威勒斯列夫解释说，他同时也是英国剑桥大学的生态学和进化教授。他说:“我们也会研究其他疾病，我相信随着GWAS的新结果，许多其他人也会这样做。”
该团队预计将继续挖掘古代人类和病原体序列数据集，以探索过去困扰人类的病原体的感染潜力，人类对各种饮食或环境条件的适应，特定人群的遗传疾病风险，等等。
“如果我们观察各种定量表型——与疾病相关的表型和其他表型——我们如何最好地观察它们是如何随着时间的推移以及在世界不同地方之间发生变化的?”加州大学伯克利分校计算和统计遗传学研究员拉斯穆斯·尼尔森解释说，他是该项目的主要研究员。“该项目的一个主要目标是利用古代DNA及时追踪表型，并能够使用统计方法解决这些问题。”
Willerslev说，该项目主要由包括伦德贝克基金会在内的基金会资助，并将涉及与Illumina公司的技术开发合作伙伴关系。他指出，考虑到古代样本中内源性的人类DNA水平较低，如果没有像NovaSeq 6000这样的高通量测序平台，该项目就不可能实现。
他说:“要得到(一个古人类)基因组，你必须对大量的基因组进行测序。”“为了让这个项目取得成功，我们依赖巨大的测序能力。”
威勒斯列夫解释说，在过去的一万年里，人类还做出了其他一些相当重大的生活方式改变——找到了生产食物的新方法，实现了工业化，并欢迎可能充满细菌的家养动物进入他们的环境。
“过去的一万年是人类历史上生活方式发生最大变化的时期。这是我们从狩猎采集者变成农民的地方，”他说。“我们知道，这对人类健康产生了巨大影响，甚至对我们的基因组也有影响。”
目前，该团队的重点坚定地放在大脑和神经精神疾病上，这已经得到了很好的研究GWAS而且测序但从进化的角度来看，人们对它的理解仍然很差。
特别是，研究人员将探索这样一个假设:在人类历史的深处，传染病的爆发可能帮助形成了影响大脑的免疫环境。换句话说，他们想知道神经精神障碍和其他脑部疾病是否可能是人类应对历史传染病的选择性压力的副产品。
威勒斯列夫说:“我并不是说我支持(这个假设)，但人们已经提出，由于病原体对免疫系统的压力——以及与免疫系统相关的基因组部分——其中一些变异就会与免疫系统相关联。”
关于大脑条件的进化还有其他理论，从提出的提高智力的折衷方案到涉及免疫系统的间接选择形式。
例如，他解释说，一些人推测患有神经精神疾病(如抑郁症)的个体可能因为其特有的疾病相关行为而躲过了历史上的传染病爆发。如果因抑郁而被关在室内，可以通过阻止疾病传播所需的人际互动，在不知不觉中避开鼠疫和其他传染性疾病，那么理论上，这些人可能会在流行病中幸存下来，而其他人却没有。
威勒斯列夫说，这些想法可能有些牵强，但考虑到大脑疾病和紊乱的广泛流行——从偏头痛到阿尔茨海默症到精神分裂症——再加上它们频繁的遗传性，对这些疾病为什么会出现并持续存在于人类群体中保持开放的心态是没有害处的。
“为什么我们会患有这些明显与基因密切相关的疾病?”Willerslev说。“很长一段时间以来，我们都知道这些疾病会在家庭中发生。当然，最近的GWAS表明，尽管有很多影响较小的变异，但(这种情况)显然与遗传有关。”
他指出，研究人员将使用Illumina公司的NovaSeq在相同的样本上对古人类和微生物的DNA并行进行鸟枪测序，并期望实现许多DNA提取、文库准备和其他步骤的自动化，以通过大量的样本。
研究小组计划优先研究牙齿样本，因为之前的研究表明，这些样本中的牙骨质层容易含有血液传播病原体的DNA，这些病原体在一个人死前就在其体内循环。
岩石骨是在生命早期形成的，被称为人体中最坚硬的骨头，随着时间的推移，它通常保持相对高水平的内源性DNA，并且保存良好，Willerslev解释说，这使它成为古代测序研究最受欢迎的DNA来源。另一方面，预计这些样本中含有的与该个体相关的微生物DNA要少得多。
他说:“(在岩石骨样本中)发现病原体的机会非常非常低，因此如果可能的话，我们更喜欢用牙齿。”
在取出用于自己基因组分析的人类DNA reads后，该团队将把保留的序列与已知病原体的序列进行比较，对确实出现的疑似病原体进行更有针对性的、深入的分析、系统发育和基因组组装。
因为在我们死后，许多微生物会从土壤和其他来源进入人体，研究人员将依靠系统发育信息和DNA降解模式的组合，专注于古欧洲人真正的细菌、病毒或真菌病原体。
尼尔森指出:“研究人员面临的主要挑战是，区分哪些病原体在他或她死亡时确实存在于个体体内，哪些是随后以一种污染的形式出现的。”“这也是一个生物信息学的挑战。”
同样，采用霰弹枪测序的决定也是经过深思熟虑的:通过最大化古代样本中人类和微生物DNA图谱的数量，研究人员希望能对尽可能多的基因和变异进行公正的观察。
“我们并不是在做捕捉——像其他研究小组近年来一直在做的全基因组捕捉，"威勒斯列夫说，并强调了许多古代样本的珍贵性质。＂当我们试图获得完整的基因组时，这也是为了确保我们试图从破坏性采样中获得最大的信息。”
他补充说:“一开始就用鸟枪(测序)的好处还在于，我们不需要预先假设会发现什么。”
此外，尼尔森指出，研究人员现在关注的基因和变异可能与未来感兴趣的基因和变异不同，这使得尽可能多地获取古代基因组的信息变得很有吸引力。
与病原体分析一样，鸟枪序列将成为对人类DNA进行任何额外的靶向或富集测序的基础。
研究人员仍在争论古人类基因组和相应微生物物种的理想覆盖深度和目标读取数。Willerslev指出，他们可能会对有限数量的样本使用深度基因组测序的组合——大约20到30倍的覆盖范围，而对更多的样本使用低覆盖范围的测序，覆盖范围在1倍到3倍之间。
“有一些特定类型的分析——种群结构建模和其他事情——至少需要非常深的基因组的支架，”他指出，“所以我们可能会从每个时期取一个子集”进行更深入的测序，“基于样本中DNA的保存以及时间和地点。”
随着国家卫生研究院(National Institutes of Health)等项目的增加，类似的研究有望在其他人群中变得更加可行我们所有人研究计划结合从相关GWAS中获得的遗传易感性见解。尽管如此，研究人员警告说，古代DNA分析将不可避免地局限于具有足够样本可用性和内源性DNA含量的地点。
威勒斯列夫说:“希望它可以为世界其他地区的发展提供一个例子。”不过，就目前而言，这项研究在欧洲人群中最可行，因为预期的古代DNA分析将“非常依赖”GWAS的信息，而GWAS主要是在有欧洲血统的个体上进行的。
“疾病变异从何而来?”他们什么时候被选中的?什么时候它们会变得非常频繁?等等，”他说。这些问题“对其他国家的人来说比欧洲人更具挑战性”，至少目前是这样。
尼尔森说，尽管研究小组计划研究来自欧洲和蒙古周边地区的样本，但目前研究中使用的许多样本将来自丹麦，并指出该国有悠久的化石收集历史，加之气候和土壤条件有利于化石和DNA保存。
从已经可用的样本中，甚至有可能从某些时间和空间的交叉点挖掘个人的家庭和社会结构。
尼尔森说:“实际上，我们对这些特征是如何随着时间的推移而进化的还不太了解。”“我们从世界其他地区，特别是欧洲其他地区的研究中获取的信息越多，我们就能更好地进行预测，将预测从一个节奏转移到另一个节奏。”
他已经在期待即将收集的古人类和病原体序列的更多应用——从探索总体上的种群适应和人类进化，到探索特定种群的历史和疾病随时间的流行。
“这将是我们第一次看到世界上的一个地方，然后问‘等位基因频率是如何随着时间变化的?”尼尔森说。“作为一名进化生物学家，这对我来说是一个非常令人兴奋的项目，因为我们可以做我们一直想做的事:乘坐时光机回到过去，看看过去发生了什么，非常详细。”
研究人员预计在未来两到三年内完成对样本的测序，并将在大约五年内完成该项目。他们承诺将古人类和病原体DNA的全部收集公开，并希望它也将作为了解其他类型的人类疾病风险的资源，同时提供对过去对人类构成威胁的不同病原体版本的了解。
威勒斯列夫说:“当然，进化创造了一种你永远不可能在实验室中进行的自然实验:你不可能让人感染鼠疫，然后研究在人群中发生了什么。”“这一切都在历史上上演过。因为病原体爆发，我们经历了瓶颈，因为气候变化和适应气候变化，我们的基因组发生了变化，等等”。
他补充说，在病原体方面，这项工作还将导致“可能的变种的目录，在某一时刻，将再次出现，因为这是病原体的工作方式。”“这给了你一个机会，通过这些复活的研究来测试目前的疫苗是否覆盖了古老的病原体，而这些病原体可能是我们未来的病原体。”