西雅图(GenomeWeb)——根据上周在美国医学遗传学和基因组学学会年会上发表的一项研究，费城儿童医院的研究人员领导的一个团队在分析为寻找体细胞突变而产生的肿瘤序列时，发现了比预期更多的种系癌症易感性变异。
在周五的癌症遗传学和治疗学会议上，CHOP的苏珊娜·麦克法兰(Suzanne MacFarland)报告说，她和她的同事在不到两年的时间里，通过CHOP的肿瘤测序评估了1200多名儿科患者，其中约14%的患者发现了种系癌症易感候选变异。虽然并不是所有的风险变异都通过后续的生殖系测试得到验证，但他们的结果暗示，在肿瘤序列数据中，关注与患者癌症类型相关的基因中的潜在生殖系变异可能特别重要。
MacFarland解释说，在2016年1月至2018年10月期间，CHOP团队使用OncoMark血红素或OncoMark Solid面板评估了来自1239名儿童癌症患者的1425个肿瘤样本，作为其躯体肿瘤测序计划的一部分。
她指出，估计79%的患者从对其肿瘤序列数据的体细胞分析中获得了临床益处。
但这些数据也提供了一个机会，利用变异等位基因频率、小插入或缺失、大缺失或重复等序列特征，在癌症易感基因中寻找种系致病或可能致病的变异。这种生殖系分析还标记了已知的创始人突变和先前被认为是现有肿瘤类型的原因的基因的致病故障。
在儿科队列中，研究人员发现179名患者之间有245个疑似生殖系变异。麦克法兰指出，尽管研究人员在NF1、SMARCB1、MUTYH和APC基因中也发现了明显的癌症相关变异，但患者最常携带与Li-Fraumeni综合征相关的肿瘤抑制基因TP53的致病性种系变异。
近一半用于生殖系检测的变异都是在与患者癌症类型相关的基因中发现的。麦克法兰指出，在已经送往生殖系测序验证的60个变体中，有30个变体被确认为致病或可能致病的生殖系变化。同样，肿瘤类型似乎特别有用，导致超过73%的已验证种系变异。
“患者肿瘤类型似乎是潜在种系变异的最佳预测因子，[变异等位基因频率]和[杂合性丧失]不太敏感，但仍有助于识别潜在癌症易感性的患者，”麦克法兰和她的合著者在《柳叶刀》上写道摘要伴随她的ACMG演讲。
虽然通过肿瘤测序鉴定的种系变异会增加一层复杂性肿瘤测序分析对于遗传咨询师传达的信息对于癌症患者及其家庭成员，这种分析还可以揭示影响患者管理的遗传癌症风险因素，以及对其家庭成员的检测和筛查建议。
例如，在她的演讲中，麦克法兰分享了两个通过CHOP肿瘤测序检测到生殖细胞突变的儿科病例的细节。这些分别在TP53和PTCH1中的改变，为一个家庭成员目前的癌症风险和癌症史提供了见解。级联测试目前正在另一个家族中进行。
在对其他病例进行确认性测试后，该中心通过肿瘤测序发现的种系风险候选者中有多少还能站得住，还有待观察。即便如此，CHOP团队在儿科病例中发现的可能生殖细胞变异的频率高于过去研究的预期。
一个2015纸在新英格兰医学杂志例如，在8.5%的儿科癌症病例中描述了种系变异。在那里，来自圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)和其他地方的研究人员对1120名20岁以下癌症患者的样本进行了基因组或外显子组测序，在专门分析了这些序列中的癌症易感性和其他基因后，确定了95例病例的致病性或可能致病性种系变异。
另一种成人癌症研究发表在细胞去年，华盛顿大学的研究人员Li Ding, Feng Chen和他们的同事分析了癌症基因组图谱项目评估的33种癌症类型的10389名成年患者的数据。通过结合肿瘤和匹配的正常序列数据，他们在大约8%的病例中发现了癌症易感性种系变异。
此外，全国儿童医院基因组医学研究所的研究人员也进行了研究据报道，已经确认了5名儿童在2018年1月至2019年3月期间，在47名儿童癌症患者中携带种系癌症易感性变异(以及一名ACMG59基因中具有与癌症无关的致病性变异的儿童)。该团队一直在努力征得父母的同意，以便在开发和验证临床儿科癌症测序管道时返回经过验证的生殖细胞风险变异信息。