纽约(基因组网)-来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)和哥德堡大学的一个研究小组已经证明，由基因融合事件形成的新抗原可以促进T细胞对头颈部癌症和其他类型肿瘤的免疫反应，提高了使用检查点封锁免疫疗法治疗一些融合阳性肿瘤的可能性。
MSKCC的人类肿瘤学、发病机制、免疫基因组学和精确肿瘤学研究人员Luc Morris和Timothy Chan和他们的同事写道:“[W]e证明，基因融合是免疫原性新抗原的来源，可以介导对免疫治疗的反应。”
当他们报道今日在线自然医学在确定MSKCC的一名转移性头颈部癌症患者对抗pd -1免疫检查点抑制抗体pembrolizumab(默克公司销售的Keytruda)有异常完全应答后，研究人员使用全基因组测序、外显子组测序、T细胞受体测序和/或RNA测序来分析大量头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)肿瘤。
研究人员解释说，该患者的肿瘤检测数十种人乳头瘤病毒血清型阴性，显示免疫细胞浸润低，缺乏PD-L1免疫检查点染色。然而，当他们对患者原发肿瘤的冷冻样本进行基因组测序时，他们看到了DEK和AFF2基因之间的一种新的基因融合的迹象——这种改变被附加的RNA测序和荧光验证原位杂化。
癌症基因组图谱项目的另外521例头颈部鳞状细胞癌的RNA-seq数据帮助了这项分析，这使得从免疫细胞浸润、T细胞激活、DEK-AFF2融合和其他可能影响免疫反应的特征都成为可能。
HNSCC结果表明，免疫系统可以对含有融合相关新抗原的肿瘤作出反应，即使没有其他相关的肿瘤免疫反应，如增强的突变负荷或明显的免疫细胞浸润。尤其值得一提的是，研究小组发现了针对DEK-AFF2融合新抗原的细胞毒性T细胞活性的迹象。
在将注意力转移到TCGA评估的其他几十种癌症类型的肿瘤的转录组和外泌子组序列数据之前，研究人员使用RNA-seq数据对20个冷冻肿瘤样本进行了额外的基因融合，这些肿瘤来自于轻微突变和免疫浸润的腺样囊性癌头颈部癌症患者。
例如，在收集的5800多个有记录的基因融合的肿瘤中，据报道，他们在近四分之一的病例中发现了产生新抗原的融合。基因融合新抗原似乎在免疫微环境缺失或人类白细胞抗原(HLA)免疫位点杂合性明显缺失的病例中更为常见。
作者写道:“尽管肿瘤免疫微环境的决定因素是复杂和多因素的，但这些结果揭示了适应性免疫和融合新抗原存在之间的显著负相关。”
该团队继续探索免疫编辑和融合为基础的新抗原之间的关系，评估了接受pembrolizumab抗pd -1检查点封锁免疫治疗的黑色素瘤患者的治疗前和治疗后样本。在那里，融合新抗原在治疗后出现下降，特别是在对治疗有反应的患者中。
Morris、Chan和他们的合著者写道:“这些发现突出了一类重要的肿瘤特异性抗原，并对靶向免疫治疗反应不佳的癌症中的基因融合事件具有意义，包括低突变负荷和最小免疫浸润的癌症。”