纽约(基因组网新闻)-一项研究自然遗传学表明两种染色质重塑基因ARID1A和ARID1B的改变与成神经细胞瘤的预后特别差有关．
ARID1A/ARID1B与生存时间的关联是在对儿童癌症的大规模基因组分析中发现的，这种癌症影响一组神经嵴细胞，注定是外周交感神经系统的一部分。
“这两个基因在一组基因中起作用，这组基因似乎在神经细胞行为中起着重要作用，”费城儿童医院的儿科肿瘤学家迈克尔·霍加蒂(Michael Hogarty)在一份声明中说，他是该研究的共同高级作者，“我们现在将努力发现这一发现是否可以为患有这些突变的肿瘤的儿童开辟新的治疗方法。”
Hogarty和约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的Victor Velculescu领导了一个研究小组，他们依靠高覆盖率的基因组测序，低覆盖率的基因组测序，外显子组测序和/或更有针对性的方法，从70多名患有成神经细胞瘤的儿童中发现从点突变到染色体变化的遗传异常。
虽然他们发现的一些反复突变的基因以前与成神经细胞瘤有关，但其他基因是新的。研究作者指出，ARID1A和ARID1B改变被证明是最诱人的新候选者之一，因为这些改变似乎与显著较差的治疗反应和较短的生存时间相吻合。
他们写道:“患有ARID1基因改变的个体的中位生存期低于任何其他评估的基因改变所观察到的中位生存期……为早期治疗失败和疾病进展提供了一个潜在的标记。”
成神经细胞瘤病例约占儿童癌症诊断的7%，通常在儿童五岁生日之前出现。研究人员解释说，尽管在18个月前确诊的儿童的预后往往更好，但其他病例的治疗要困难得多。因此，成神经细胞瘤病例在儿童癌症死亡中所占的比例过高，高达15%。
过去的研究未覆盖的副本编号更改会增加成神经细胞瘤的风险。在成神经细胞瘤肿瘤中已经检测到一些反复发生体细胞突变的基因，包括ALK，一种在8%左右的原发性成神经细胞瘤中被激活的明显致癌基因，以及MYCN，它在大约五分之一的肿瘤中被扩增，往往指向更晚期或侵袭性疾病。
今年早些时候，圣裘德儿童医院-华盛顿大学儿童癌症基因组计划的成员在《华盛顿邮报》上发表了一项研究美国医学协会杂志描述复发性成神经细胞瘤相关突变或一种叫做ATRX的基因的结构变化。该研究的结果表明，ATRX改变在青春期或成年早期被诊断为成神经细胞瘤的个体中特别常见，但在婴儿期被诊断为成神经细胞瘤的个体中不存在。
即便如此，关于成神经细胞瘤中可能发生的全套体细胞故障及其潜在的预后意义，仍存在许多问题。
在目前的研究中，研究人员结合了多种基因组方法，以尽可能全面地了解成神经细胞瘤的变化，使用的样本来自6岁前被诊断为成神经细胞瘤的儿童。
利用Illumina公司的HiSeq或GAIIx仪器，该团队对6对肿瘤-正常对进行了高覆盖的全基因组测序(平均覆盖31倍)——这些数据被用于发现序列水平的突变以及染色体变化。
这些样本也通过外显子组测序进行了评估，另外还有10对肿瘤-正常对。在用安捷伦的SureSelect系统捕获编码序列后，研究人员再次使用Illumina仪器对外显子体进行测序，生成的序列平均覆盖每个外显子体94倍的深度。
此外，该团队对另外26个肿瘤进行了低覆盖(10倍)全基因组测序，以发现成神经细胞瘤基因组中更多的结构重排和拷贝数变化，同时对数十个肿瘤样本进行了更有针对性的分析。
研究人员报告说，在蛋白质编码序列中，每个肿瘤平均包含13个体细胞替换或小的插入/删除，2个病灶放大和4个结构重排。
反复受到突变、小插入/缺失或较大重排影响的基因包括一些与成神经细胞瘤或其他癌症(如MYCN或ALK)有过去联系的基因。但是新的候选基因也出现了，包括ARID1A、ARID1B、VANGL1和ZHX2。
研究小组指出，最常突变的新候选基因是ARID1A和ARID1B。在约11%的成神经细胞瘤中，染色质修饰基因发生了改变，并且似乎与更具侵袭性的肿瘤相对应。
例如，当他们考虑涉及ARID1A故障的病例的临床结果时，研究人员发现这些儿童的平均总生存时间为386天。相比之下，那些没有ARID1A和ARID1B基因改变的人平均存活了1689天。
对于少数病例，研究小组更进一步，对肿瘤中的基因库重排进行分类，以找到患者特异性的改变，以追踪患者血液样本中循环肿瘤DNA的时间变化。
当其中四人继续接受微小残留疾病的免疫治疗时，研究人员使用这些循环肿瘤生物标志物作为每个人治疗反应或复发的窗口，使用类似的分析到Velculescu和他的同事们在科学转化医学上周。