纽约——尽管大多数人新创研究人员通过Simons基金会的“Simons动力自闭症研究”(Simons动力自闭症研究)在一大批受ASD影响的家庭中搜索了这两种类型的变异。火花)项目。
在周三举行的美国人类遗传学学会(ASHG)虚拟会议上，哥伦比亚大学医学中心的儿科和系统生物学研究员周学亚(音译)提供了一份尚未发表的研究结果的初步报告，这些研究利用了来自9100多个ASD单纯性或多重性ASD家庭的28649个个体的现有SNP阵列和外显子组序列数据，这些个体通过国家SPARK研究队列登记，其中包括10242个ASD个体。
“自闭症遗传学领域非常重视基因变异的发现，迄今为止已经确定了超过100个自闭症基因，”周在他的全体报告中说，并指出“这些基因中的大多数也会在其他神经发育疾病中发生突变。”
尽管如此，SPARK团队——他们的目标是在未来几年从大约5万个家庭中收集数据——认为，在一个包括一个或多个受影响儿童的家庭的大队列中继续寻找尚未发现的ASD基因贡献者可能会有好处。
目前发现的许多自闭症相关基因都与自闭症、智力障碍和其他神经发育状况有关新创变异分析，周解释道。但他和他的同事也没有忽视一种可能性，即可能存在着罕见的、遗传的、更常见的多基因asd相关变异尚未被发现，因为据估计，自闭症的遗传率高达80%左右。
“我们有强烈的动机继续寻找能丰富基因的新创(变异)，因为估计的突变目标在1000个基因左右，”周说。“另一方面，自闭症估计的遗传性也非常高，迄今为止的研究只触及了遗传变异的表面。”
当他们分析新创通过SPARK或其他研究评估了超过17300个受asd影响的三元组的可用数据，研究人员发现发生了LoF或有害的错义变体新创在ASD患者中，被认为对LoF变化不耐受的基因出现的频率高于通常水平，Zhou报告说，他和他的同事标记了近40个有害基因新创ASD个体在全基因组意义上的变化。
研究人员还发现，LoF变化在由基因描述的前100个高置信度自闭症基因中特别普遍新创变异分析，其中包括先前未被重视的asd相关基因，来自参与转录调控、转录后调控、蛋白质修饰、信号转导和其他过程的通路。
加上过去与其他神经发育条件相关的显性基因，高置信度的自闭症基因似乎可以解释大约三分之二的自闭症新创周指出，自闭症谱系障碍背后的不同负担，表明研究人员正逐步接近于了解更广泛的新创这些变化会使个体易患ASD。
“我们预计剩余的新创在不久的将来，当新的自闭症基因被识别出来时，负担就会得到解释。”
与此同时，当涉及到与ASD有潜在联系的遗传变异时，研究人员首先在父母中寻找罕见的LoF变异，然后在SPARK中7000多对亲子三人组和184对亲子二人组以及之前从Simons Simplex Collection中分析的数千个家庭中，观察这些变异在患有ASD的儿童中出现的频率是否与未受影响的兄弟姐妹不同。
在采取步骤过滤掉与这种传递不平衡无关的假阳性LoF变体后，研究小组没有在这组基因中发现遗传LoF变体新创虽然一小部分基因如KDM5B, GIGYF和PTEN似乎易于遗传或新创自闭症谱系障碍个体的变异。
“我们推断，从理论上讲，基因可以通过这两种方式增加自闭症风险新创还有遗传变异，但比例不同。和新创LoF是由选择系数决定的，”周解释说，并指出放松的选择约束似乎是在新创-突变的ASD基因显示出相对较高的罕见的ASD遗传突变率。
研究人员还发现，ASD中一些受到罕见的遗传LoF变异影响的相同基因也受到新创不仅是自闭症谱系障碍，还有其他神经发育疾病，如精神分裂症。
周指出，过度传播到ASD病例和从父母向未受影响的孩子传播的LoF变体似乎再次集中在通常被认为是LoF不耐受的基因上。
相比之下新创然而，从遗传变异方面的研究结果表明，可能仍有许多asd相关基因和过度传播的亲子风险变异尚未被发现。
该团队随后的外显子组序列荟萃分析发现了一种名为UBR1的泛素连接酶酶编码基因，该基因似乎与遗传ASD风险有关，但与ASD的致病风险无关新创而基于机器学习的基因集富集分析指出，基于传输不平衡线索和来自人类脑细胞的单细胞RNA序列数据，仍有可能发现其他与asd相关的基因。
最后，Zhou注意到，从ASD的多基因风险评分和相关特征来看，罕见、遗传变异和常见变异的传播模式似乎显示出了在具有特定症状(如认知障碍)的ASD病例之间梳理遗传差异的希望。
“这表明，来自不同基础表型的[多基因风险评分]确实捕捉了基因组中不同基因集的常见变异的影响，它们对表型谱有不同的影响，”Zhou报告说，并补充说SPARK结果支持“自闭症的表型表现确实是不同疾病相关基因中所有类型变异的综合效应。”