通过莫妮卡Heger (
一个由荷兰奈梅亨大学医学中心(Radboud University Nijmegen Medical Center)的Joris Veltman正在进行一项500人的试点项目，旨在证明报销外显子组测序比单基因检测更划算，特别是在诊断不确定的情况下。
奈梅亨分子生命科学中心基因组疾病副教授Veltman告诉我们，这项研究是基于一种诊断外显子组测序测试，该团队上个月开始为一系列疾病提供诊断，包括耳聋、失明、运动障碍、线粒体疾病和智力障碍——这些疾病是该团队具有“专业知识”的疾病临床测序新闻上周在蒙特利尔举行的国际人类遗传学联合大会/美国人类遗传学学会会议上。
维尔特曼说，作为试点项目的一部分，荷兰主要的保险公司目前为每位患者报销1500欧元(合2071美元)的测试费用。
Veltman说，虽然报销不包括基于测序的检测的所有费用，包括消耗品、设备、数据分析、人员和咨询，但这是荷兰通常报销的基因检测费用的两倍。
维尔特曼说，其余的费用因患者而异，由实验室从大学和其他拨款中获得的资金来支付。
这个500人的试点项目将在今年年底前完成，之后该团队将与保险公司就报销问题重新谈判。
“我们是这方面的领跑者，”Veltman说，因此更愿意接受最初增加的成本，以帮助推动测序进入临床。他补充说，很明显，下一代测序“应该进入临床，但要谨慎。”
该小组在一家拥有诊断许可证的认可实验室进行测试，使用Life Technologies的SOLiD 5500和安捷伦的SureSelect浓缩技术。vwin德赢ac米兰合作目前的周转时间为三到四个月，但Veltman计划将其缩短至四周，使其与基于桑格测序的测试相媲美。
病人由医生和临床遗传学家转诊进行检测。目标是“选择外显子组测序将是有益的案例，”Veltman说。
维尔特曼说，在医生试图确定儿童智力残疾原因的情况下，研究小组将对患者和父母进行测序，以便同时寻找新创突变。对于其他疾病，只对患者进行测序。
在测序之后，一个包括疾病领域专业医生、伦理学家和法律专家在内的委员会开会决定应该返回哪些结果。Veltman说，该团队只返回了经Sanger测序验证的具有临床效用的结果。
维尔特曼说:“我们不想增加不确定性。
患者在测试前后都接受了咨询。维尔特曼说，在接受测试之前，他们被告知可能会发现与他们的疾病无关的变异。患者不能选择不接受无关的检测结果，但维尔特曼说，如果有相当数量的患者因为这一要求而决定不做检测，该团队可能会改变其政策。
此外，维尔特曼说，在荷兰，未成年人无法得知成人疾病的遗传倾向，因此，如果在儿童身上发现与早发性阿尔茨海默病或癌症风险相关的变异，这些结果将不会被退还。一旦未成年人年满18岁，他或她必须经过同意程序才能获得测试结果。
维尔特曼说，该团队在返回的结果上相当保守，通常只返回与患者病情相关的少数变体。
这家荷兰公司并不是第一家提供临床全外显子组测序服务的公司。最近，23andMe和Ambry Genetics都推出了外显子组测序服务(CSN 10/5/2011)，但这两项服务都不是针对特定疾病的诊断。
虽然Ambry的服务只会通过医生的处方和未确诊疾病的患者提供，但23andMe的服务是面向消费者的，不提供翻译。
外显子组vs.靶向
Veltman说，研究小组出于多种原因决定采用外显子组测序而不是靶向方法。首先，他指出，外显子组测序使测试具有综合性和适应性，因此所有患者无论病情如何都接受相同的测试，并且当发现新的变异时，可以很容易地将它们添加到解释中。
例如，Veltman说，在他做靶向测序的经验中，“当你完成一项研究时，新的基因已经发表了(致病的)，你没有灵活性来更新你的测试。”
去年，维尔特曼的研究小组发表了一项外显子组测序研究新创基因突变可导致智力残疾(是11/16/2010)．然后今年，一个独立的团队，同样使用外显子组测序，确定了另外50个导致智力残疾的基因(CSN 9/28/2011)．他说，如果维尔特曼根据他最初的发现设计了一个有针对性的测试，他就不能轻易地将这些新发现纳入测试。
此外，内梅亨大学的研究人员还想设计一种针对多种疾病的测试。使用有针对性的方法，他们将不得不为每种疾病设计单独的测试，而不是使用不同的分析框架进行一次测试。
其他大学和实验室已经推出了针对特定疾病的靶向测序测试，如爱荷华大学的耳聋测试(CSN 3/22/2011)和埃默里大学的先天性疾病检查(是5/25/2010——部分原因是人们认为解释一组基因比解释整个外显子组或整个基因组更容易。然而，Veltman认为，在某些情况下，解释整个外显子组实际上可以更直接。
他说，当对少数基因进行测序时，并不总是清楚某个变异是否会致病。但是，观察整个外显子组可以更容易地排除那些更有可能是良性的变异，即使它们位于被怀疑与疾病有关的基因中。当研究一些基因时，研究人员只关注这些基因中的变异。除非存在明显的有害变异，否则很难确定一种变异是否会导致疾病，因为研究人员不知道其他基因中有什么潜在的有害变异。但是，如果有一个更明显的候选基因，观察整个外显子组可以更容易地排除意义未知的变异。他说，找到“确凿的证据”会更容易。
在上周的ICHG/ASHG会议上关于下一代测序在医学中的应用的小组讨论中，一些专家对在对患者进行全外显子组或全基因组测序时不可避免地出现的偶然发现表示担忧。
美国国家人类基因组研究所(National Human Genome Research Institute)高级研究员莱斯·比塞克(Les Biesecker)说，没有接受过遗传学教育或没有遗传疾病家族史的患者可能会对测序结果产生负面反应，尤其是与他们当前疾病无关的结果。
Biesecker领导了NHGRI的ClinSeq项目，该项目招募健康和患病患者进行外显子组测序，以对新的表型和疾病表型进行基因组表征。他说，病人对意外结果的反应“包括完全迷失方向和困惑”。“这是我们将经常面临的挑战。”
“这是一个风险因素，”维尔特曼承认，并指出，他所在小组研究中的患者“都被告知有可能发生这种情况。”
他强调，这项研究并不是为了钓鱼，而是为了寻找可能导致特定疾病的变异，所有分析都是通过计算机完成的。他说，例如，在一个原因不明的失明患者中，所有已知和怀疑的失明基因都将首先被检查。
“即使一个人有乳腺癌风险突变，我们也不一定能找到它，”他说。然而，“这是可能发生的”，这就是为什么患者在测试前后都接受遗传咨询，以及为什么团队建立了一个外部的独立委员会来讨论这些不相关的发现。
“小心行事很重要，”他说。
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