纽约-新的研究表明分析细胞游离DNA从Li-Fraumeni综合征患者的血液中可以发现癌症发展的早期迹象。这种情况以肿瘤抑制基因TP53的致病生殖系变异为特征，使个体容易患各种类型的癌症。
“我们的方法提出了一种新的方法来管理LFS患者，它是全面的，非侵入性的，敏感的，”玛格丽特公主癌症中心的博士后研究员德里克·王，和他的同事们在王上周在美国医学遗传学和基因组学学院年会上介绍的工作摘要中写道。
Wong解释说，患有Li-Fraumeni等遗传性癌症易感性综合征的人通常生来就带有一种影响癌症相关基因的生殖系变体，如TP53。在癌症发展的“双打击”模型中，额外的体细胞变化刺激导致肿瘤形成的过程。
尽管建议对这类患者加强筛查，但监测工作并不总是足够全面或敏感，不足以在早期阶段发现癌症病例，这促使人们对基于循环肿瘤dna的方法在Li-Fraumeni综合征患者中发现癌症早期迹象的兴趣。
“近50%的女性(李-弗罗梅尼综合征)患者在30岁之前患上了癌症，”Wong指出，“这使得早期发现对这一人群至关重要。”
对于他们的研究,cfDNA在遗传性和高危恶性肿瘤中的应用Terry Fox Li-Fraumeni综合征新前沿项目使用了浅层全基因组测序、无细胞甲基化DNA免疫沉淀(cfMeDIP)和对一组CHARM项目基因的靶向测序来评估来自55名成人和36名儿童的160份血浆样本的无细胞DNA的拷贝数变异、DNA片段特征、甲基化和基因突变谱。
Wong指出:“由于患者一生中罹患各种癌症和多种癌症的总体风险较高，李-弗罗梅尼是一个很好的试验基地。”“最常见的癌症包括乳腺癌、脑癌、骨癌、肾上腺癌和软组织肉瘤，尽管我们在治疗和了解这些癌症方面取得了进步，但早期发现往往是生存的最佳预后指标。”
例如，当研究小组在68名参与者中寻找可疑的体细胞突变时，他们在接受测试的Li-Fraumeni患者中发现了24%的TP53或其他癌症基因的体细胞突变，其中包括被诊断为癌症或未被诊断为癌症的个体。然而，并不是所有的癌症阳性患者都发现了体细胞变化，这表明该方法的敏感性取决于样本中可用的输入DNA。
在他们对其中三个个体的DNA片段大小的后续分析中，研究人员发现TP53体细胞突变往往出现在比含有生殖细胞TP53突变的DNA片段更小的DNA碎片上，这有助于他们区分这些改变的肿瘤来源和生殖细胞来源。
基于对连续样本的分析，该团队还描述了一个转移性膀胱癌病例，该病例似乎涉及多个具有不同TP53突变的肿瘤克隆，在多个时间点在该基因中检测到两个不同的体细胞突变。
Wong报告说，在其他案例中，癌症患者的血浆图谱表明，治疗后非tp53基因存在体细胞突变，而从看似无癌症患者长期收集的样本显示，体细胞突变早于癌症诊断或复发。
由于通过面板基因测序确定的信息突变通常在较低水平，接近临床中变异等位基因频率的截止点，研究人员寻找更多的基于血液的癌症发展线索，包括基于DNA片段大小和其他DNA片段特征的信息，这些信息可以在肿瘤或正常细胞释放的片段之间有所不同。
Wong解释说:“一项新兴技vwin德赢ac米兰合作术是片段组学，它是对片段长度、位置和无细胞DNA覆盖范围的分析，以确定贡献来源，”他指出，“释放到血浆中的DNA片段依赖于原始细胞，与健康细胞相比，肿瘤通常释放更短的片段。”
研究小组的结果表明，与不使用Li-Fraumeni的对照组相比，Li-Fraumeni综合征患者的DNA片段更短，而癌症患者的DNA片段更短。
Wong报告说，在对一个前列腺癌病例的分析中，这些模式在受体细胞拷贝数变化影响的基因组部分似乎特别明显，尽管在一些缺乏拷贝数变化的位点也检测到了增强的DNA片段。
虽然仅对DNA片段数据的机器学习分析在Li-Fraumeni综合征队列中提供了一些癌症线索，但体细胞基因突变、片段特征和DNA甲基化的组合有望补充现有的筛查策略。
“我们在早期检测中面临的一个挑战是，我们经常受到低肿瘤负担或信号的限制，”Wong说。“然而，整合独立的生物学分析，如基因组、片段组和甲基组，可以克服这些挑战。”
为此，他解释说，研究人员正在开发一种综合分类器工具，该工具考虑了无细胞DNA突变、拷贝数、片段和甲基化特征，以及生殖细胞变异谱、临床历史和家族史。他们还在努力建立一个相关的临床试验，包括将结果返回给参与试验的患者。