纽约——根据周五在美国人类遗传学协会虚拟会议上发表的一项超罕见变异分析，导致不同形式癫痫的基因似乎重叠，尽管影响这些基因突变不耐受区域的更多罕见变异似乎在严重形式癫痫的个体中过度代表。
哥伦比亚大学欧文医学中心基因组医学研究所的研究员Joshua Motelow和纽约长老会摩根·斯坦利儿童医院的儿科危重症医学临床研究员在那里报告说:“这一发现支持了一个假设，即错义变体的位置，相对于周围基因组序列的不耐受，可能在一定程度上预测了由此产生的(癫痫)表型的严重程度。”
作为Epi25协作项目的一部分，哥伦比亚大学和杜克大学的研究人员分析了12501例癫痫患者和近9300例对照组的基因组蛋白质编码部分，该项目收集了19000多名癫痫患者的外显子组序列和表型信息，包括发育性和癫痫性脑病(DEE)、遗传性广泛性癫痫(GGE)和非获得性局灶性癫痫(NAFE)。
与先前的研究一致，研究人员发现，在轻度或重度癫痫患者中，基因突变的位置和类型可能在某些情况下影响其对癫痫风险的影响。特别是，在患有严重癫痫亚型的个体中出现的改变更容易携带基因突变不耐受部分的罕见变体，即所谓的“亚基因不耐受”区域。
Motelow和他的同事在会议报告的摘要中写道:“总的来说，我们的研究表明，虽然多重癫痫可能是由一组共享基因的功能障碍引起的，但癫痫的严重程度可能在一定程度上由基因中更不耐受区域内的变异的严重程度决定。”
基础上中期罕见变异结果在Epi25研究联盟成员去年发表的论文中，Motelow和同事在基于snp的祖先和种群子结构线索的帮助下，聚集了参与者的高质量外显子组序列。在这些簇中，他们依次观察碱基覆盖率，并将他们的分析限制在具有相似覆盖率的碱基上，以解释用于产生外显子体的方法。
Motelow解释说:“我们的聚类方法将很快在另一篇手稿中发表，它更容易将非欧洲人口纳入其中。”他还补充说，目前的Epi25分析包括非洲人、东亚人和混合血统的个体。
为了寻找导致一种或多种形式癫痫的罕见变异，研究小组评估了每个遗传组参与者的病例和对照样本的基因功能变异。
Motelow解释说，使用区域不耐受分析和亚基因不耐受过滤方法，研究人员试图将注意力集中在与DEE(一种不太常见的癫痫形式，往往更严重，通常在年轻个体中诊断)或更常见的、不太严重的疾病形式，如NAFE和GGE的潜在联系的亚基因位点上。
例如，该团队发现了极端罕见的蛋白质截断或破坏性错义突变，影响DEE患者新的和已知的癫痫基因。在DEE病例中包含可疑突变的20多个基因中，后续分析发现了与NAFE或GGE相关的破坏性超罕见变异。
但是重叠基因的改变似乎出现在不同的亚基因区域，这取决于所考虑的癫痫类型，Motelow报告说，“DEE变体的分布与非获得性局灶性癫痫变体显著不同，并且与GGE相比趋向于不同的[分布]。”
当研究人员将他们的分析扩展到ClinVar数据库中发现的超罕见变体时，这种模式似乎是成立的，但莫特罗警告说，需要进行额外的基因内分析，以确保这种模式在所有基因中都成立，并排除所有严重癫痫变体在最不耐突变的基因中过度代表的可能性。
尽管如此，从目前的结果来看，他和他的摘要合著者建议“亚基因不耐受可能有助于区分导致不同癫痫表型的变异，并可能随着剩余与癫痫相关基因的发现而提供额外的诊断用途。”