来自中国医学科学院和北京协和医学院以及中国其他中心的一个研究小组已经确定了食管鳞状细胞癌(ESCC)的四种分子亚型,其中一种与免疫检查点阻断免疫疗法的良好反应有关。
“这些结果强调了基于多组学数据的无偏倚分子分类的临床价值,并有可能进一步提高对ESCC的理解和治疗,”高级作者詹琪敏、崔永平和焦宇辰及其同事说。写了在癌症细胞周四。
通过全基因组测序、外显子组测序、全基因组亚硫酸氢盐测序、RNA和小RNA测序以及蛋白质组学分析,研究人员评估了155例ESCC病例中匹配的肿瘤和正常样本,并将这些样本组合成“ESCC基因组和表观基因组图谱”。在这个过程中,他们确定了将肿瘤分为四种亚型的分子特征,称为细胞周期激活(CCA)、NRF2致癌激活(NRFA)、免疫抑制和免疫调节亚型。
由于其中一种ESCC亚型似乎对检查点免疫疗法(如抗pd -1治疗)有特别明显的反应,研究小组继续建立了一个分类器模型,用于发现这种免疫相关ESCC亚型的肿瘤,重点关注二十多个肿瘤特征,这些特征似乎与有利的检查点免疫治疗反应和生存率相一致。
作者解释说:“这种全面的分析导致了基于多组学的ESCC分子分类的发展,其预测免疫治疗反应的潜力已在一项单剂抗pd -1抗体临床试验的独立队列中得到验证。”
通过在最初的155例ESCC病例中发现的基因组、基因表达、小RNA、DNA甲基化和临床特征,以及其中73例ESCC病例的蛋白质组学特征,研究人员统计了ESCC肿瘤中的突变模式、拷贝数谱和突变特征,以及甲基化、转录和蛋白质组学变化,利用这些多组学特征将肿瘤分为四种亚型。
例如,在CCA亚型中,研究小组描述了以纯合子CDKN2A/B缺失、CCND1基因扩增和与所谓的食管CpG岛甲基化表型(E-CIMP)一致的高甲基化特征为标志的肿瘤。
研究人员的患者来源的类器官实验表明,该亚型的肿瘤可能会对用于靶向某些乳腺癌的CDK4/6抑制剂类型做出反应。另一方面,他们发现以E-CIMP为特征的NRFA亚型肿瘤结合NFE2L2、KEAP1或CUL3突变、SOX2基因扩增以及NFE2L2和SOX2表达增强可能更适合NRF2抑制剂的治疗。
另一组包含很少突变的肿瘤,ERBB2表达高于正常水平,肿瘤被免疫B细胞和特定的自然杀伤细胞浸润——一种免疫抑制(IS)亚型,有可能对检查点免疫治疗联合靶向ERBB2治疗产生反应。
最后,研究小组解释说,cd8阳性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞高度浸润但e - cmp阴性特征的ESCC肿瘤被放置在与免疫检查点阻断免疫治疗反应相关的免疫调节(IM)亚型中。
“IS和IM病例具有高度的免疫浸润,但在免疫细胞的类型和分布上存在差异,”作者报告说,并指出“在临床试验中,IM病例对免疫检查点封锁治疗的反应比其他亚型更好。”
为了寻找可能的IM亚型标记,研究小组分析了43例ESCC病例的基因表达、外显子组序列和甲基化谱,这些病例来自中国江苏恒瑞制药公司赞助的单药抗pd -1治疗药物SHR-1210的I期安全性和耐受性试验。
在这组病例中,研究人员最初确定了48个分子特征,从表达谱和拷贝数变异到似乎与IM亚型一致的差异甲基化区域。
在减少到28个im相关的多组学特征后,他们使用该模型测试了17名接受pd -1靶向免疫治疗的患者的子集。在那里,28个特征将7个案例归入IM子类型,另外10个案例归入其他子类型。
随着免疫疗法治疗的IM亚型肿瘤ESCC患者总生存期的增加,他们发现28个选定的特征预测了免疫疗法治疗反应,特异性为90%,敏感性近86%。
当研究小组使用IM特征模型对另外81例用于癌症基因组图谱项目的ESCC病例进行分类时,同时发现17例IM肿瘤具有该亚型的其他特征,包括增强的自然杀伤细胞和巨噬细胞免疫细胞浸润以及高于通常的总体免疫评分。
作者指出:“由于多组学测序的高成本,多组学IM分类器的临床实施将需要开发新的分析方法,以有效地分析[福尔马林固定,石蜡包埋]样本的28个特征。”作者补充说,未来将需要额外的分析方法开发和验证,将拟议的IM分类器引入临床。