纽约——一项由再生制药公司资助的新研究发现，CIDEB基因罕见的种系突变提供了对发展中的肝脏疾病的保护，并为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病的治疗指明了可能的方向。
NASH是一种更为严重的非酒精性脂肪肝疾病，可导致肝硬化和肝衰竭，并正成为肝移植的主要原因。为了发现影响肝脏疾病的罕见遗传变异，Regeneron团队使用多个大队列的数据进行了多阶段外显子组测序和遗传关联分析。他们报道在周三新英格兰医学杂志在美国，研究人员发现了影响肝损伤生物标志物水平的罕见编码变异——包括降低转氨酶水平的CIDEB变异。
Regeneron遗传学中心高级副总裁兼主管Aris Baras在一份声明中说:“这些CIDEB基因变异对肝病具有前所未有的保护作用，为我们提供了最令人兴奋的靶点和潜在的治疗方法，用于一种众所周知的难以治疗的疾病，目前没有批准的治疗方法。”
在研究的第一阶段，研究人员对与丙氨酸相关的基因负担进行了分析使用来自英国生物银行和盖辛格卫生系统MyCode队列的542,904人的数据来检测转氨酶水平。这项研究确定了20个相关基因，其中13个是研究人员在研究的第二阶段确认的，该阶段检测了540,250个个体的另一种酶——天门冬氨酸氨基转移酶的水平。研究人员指出，这些影响与丙氨酸氨基转移酶相关的常见遗传变异无关。
他们进一步在24,944名肝病患者和490,636名对照组中，锁定了一组与天门冬氨酸转氨酶水平相关的罕见变异的5个基因。这个阶段包括来自Malmö饮食与癌症研究、宾夕法尼亚大学医学生物银行和西奈山生物群落生物银行的参与者。
其中4个基因——APOB、ABCB4、SLC30A10和TM6的罕见变异与更高的转氨酶水平和更高的肝病风险有关。但CIDEB的罕见变异与较低的转氨酶水平和较低的疾病风险相关。CIDEB编码一种位于肝细胞脂滴表面的结构蛋白。
在他们的队列中，有预测功能丧失变异和误义变异的人(约占0.7%)的丙氨酸氨基转移酶水平较低，患任何肝脏疾病的几率较低33%。
同时，携带一种罕见CIDEB变异的人患非酒精性肝病的几率低53%，患非酒精性肝硬化的几率低54%。这种突变也为肥胖或2型糖尿病患者提供了更高的保护，否则他们患NASH的风险会更高。
利用人类肝细胞系，研究人员检查了沉默CIDEB的效果，包括添加和不添加用于诱导脂肪变性的油酸在体外．他们发现，当将油酸添加到CIDEB沉默的细胞系中时，脂滴(CIDEB蛋白通常定位的地方)的大小会减小。这一发现表明，CIDEB介导了肝脂滴的增大，这有助于肝脏疾病的发展。
这进一步表明，抑制CIDEB可能是对包括NASH在内的肝脏疾病的一种治疗。
Regeneron表示，该公司已经启动了一个项目，利用其合作伙伴Alnylam制药公司的RNAi技术针对CIDEB。vwin德赢ac米兰合作合作伙伴还在研究针对PNPLA3和HSD17B13的NASH基因沉默治疗，他们也通过人类基因研究发现了这两种基因。