纽约——一项新的研究发现，可能破坏基因的超罕见基因变异在自闭症谱系障碍儿童中更为常见。
在美国，每59名儿童中就有1名患有自闭症谱系障碍新创突变被认为是自闭症风险的部分原因，而超罕见变异在疾病风险中的作用则较少研究。
华盛顿大学的埃文·埃奇勒(Evan Eichler)领导的研究人员使用了近3500个患有多重或单纯性自闭症谱系障碍的家庭的全基因组测序数据，以检查超罕见变异在受影响个体中的传播。
“我们关注的是另一类变异，因为只有相对较小的一部分(估计约为20%到25%)被认为可以解释新创破坏性突变或大拷贝数变异，”Eichler在一封电子邮件中说。“我们正在寻找另一类有影响的基因破坏事件，这可能解释更多自闭症的遗传原因。”
当他们报道自然遗传学周一他和他的同事发现，自闭症儿童比他们未受影响的兄弟姐妹更有可能拥有极罕见的基因变异，这些基因变异可能会破坏基因，而且这些变异往往会聚集在E3泛素-蛋白连接酶复合物信号通路等生物通路上。研究人员说，这些发现进一步支持了自闭症的多重打击模型。
研究人员对来自近400个多重自闭症家庭和约250个单纯性自闭症家庭的2500多个样本进行了测序，并将这些数据与之前发表的数据结合，生成了一个包含4363名自闭症患者、2235名未受影响的兄弟姐妹以及来自774个多重自闭症家庭和2700个单纯性自闭症家庭的亲子SNV数据的联合数据集。总的来说，在受影响的儿童及其未受影响的兄弟姐妹中，有2660万个独特的私人突变。
通过比较兄弟姐妹，研究人员发现超罕见变异在自闭症兄弟姐妹中更常见，而且随着基因对突变的耐受性降低，这种信号变得更强。但与此同时，这种信号仍然存在于对突变更耐受性的基因中。埃奇勒指出，这与发现于新创与自闭症相关的突变。
研究人员进一步锁定了一组163个候选基因，并注意到其中一些基因参与了先前与自闭症谱系障碍风险相关的通路。例如，E3泛素连接酶通路中的基因富集，该通路与蛋白酶体降解有关，在自闭症中具有已知的作用。
虽然在单一家庭的孩子中仍然存在，但在多重家庭的孩子中，私人超罕见可能的基因干扰变异的负担更高。
根据研究人员的说法，他们的发现支持了自闭症发展的多重打击模型。“我们的估计表明[多击模式]是一个很大的因素，特别是在自闭症家族中，”Eichler说，并补充说，它可能是“重要的新创突变——所以它不能解释所有病例，但它是这种疾病缺失基因的一部分。”
他和他的同事们估计，超罕见的可能传播的基因破坏变异约占ASD风险的4.5%新创相比之下，SNVs和indel对自闭症风险的贡献在6%到9%之间，这表明这是一类研究不足的变异。
接下来，埃奇勒说，他和他的实验室将研究促成这一信号的单个基因，他指出，这项分析将需要非常大的样本量。