一项基因型驱动的研究表明，在严重的成年男性自身炎症性疾病中，与蛋白质泛素化相关的一个基因发生体细胞突变。由于这种突变只在患者的一部分血细胞中发现，这种目前无法治愈的疾病可能可以通过骨髓移植来治疗。
研究结果还强调，体细胞突变不仅在癌症中发挥作用，还可能导致其他疾病，特别是炎症性疾病。
这项研究是由美国国家人类基因组研究所的一个团队进行的发表在新英格兰医学杂志该研究由第一作者、NHGRI临床研究员David Beck在美国人类遗传学学会2020年虚拟会议的全体会议上发表。
“我们的基因型优先策略已经帮助定义了风湿病的新的分子分类，我们认为这对这些患者的管理和治疗将是重要的，”他说。
贝克解释说，他的实验室对炎症疾病的病因感兴趣，传统上这涉及研究具有相似表型的患者，并在他们的外显子组或基因组中寻找可以解释这一疾病的共同突变。然而，最近他的团队采取了一种不同的方法，从一大群患者的基因数据开始，寻找他们中几个人共有的与临床特征相关的突变。这种基因型优先的方法的优点是不需要家庭成员，并且可以用于研究异质性表现的疾病。
在这项特殊的研究中，Beck和他的团队决定将重点放在蛋白质泛素化相关基因的突变上，这种基因突变在过去与许多其他炎症性疾病有关。具体来说，他们在不耐受单倍性不足的基因中寻找新的变异，这些变异在不同病例中都有。
他们的患者数据包括外显子和基因组，这些外显子来自近1500名未诊断的自体炎症性疾病患者，以及来自美国国家卫生研究院未诊断疾病项目(NIH’s未诊断疾病项目)的约1100名非典型疾病患者。在三名男性患者中，他们发现了UBA1基因的新变体，该基因位于X染色体上，编码启动蛋白质泛素化的E1酶。值得注意的是，相同的密码子，蛋氨酸-41，在所有三个病例中都受到影响。
贝克解释说:“这项鉴定最初令人困惑的是，UBA1是一种x染色体基因，这些患者似乎在这些位置有杂合子变异，而男性应该只在x染色体基因中有一种变异。”
结果证明，这些变异是体细胞的，只发生在患者的一部分外周血细胞中，而不是他们的皮肤中。通过对这三名患者的骨髓活检，研究人员发现，最早的造血干细胞混合了野生型和突变型UBA1等位基因，而分化的髓系细胞(中性粒细胞和单核细胞)大多有突变等位基因。淋巴细胞以野生型为主，数量减少。
此外，这三名患者的红系和髓系前体细胞中有不寻常的液泡，Beck说，这在其他类型的炎症疾病中没有发现，似乎是这些类型的UBA1突变疾病的标志。
他指出，UBA1先前与另一种疾病——x -连锁脊髓性肌肉萎缩——有牵连，但在这些病例中，该基因的突变聚集在酶的催化域附近，而不是蛋氨酸-41。
研究人员决定将这种新的uba1相关疾病命名为VEXAS，即“液泡，E1酶，x -连锁，自体炎症，体细胞”综合征。
基于临床相似性，他们确定了另外25名患者，均为男性，具有影响UBA1的蛋氨酸-41密码子的体细胞突变。他们都是在45岁以后发病的，症状包括发烧、皮肤、肺、软骨发炎、血栓栓塞、贫血、骨髓液泡等血液学问题。贝克说，40%的患者已经死亡，他们中的大多数只对高剂量的类固醇或糖皮质激素有反应。
有趣的是，在他们被发现之前，这些患者已经满足了各种其他疾病的诊断标准，如复发性多软骨炎、Sweet综合征、骨髓增生异常综合征或多发性骨髓瘤。贝克说:“在我们的研究之前，很少有证据表明这些疾病之间有联系。”“使用这种基因型优先的方法，我们能够将这些看似不同的诊断联系起来，我们认为这将对患者的治疗和管理以及理解疾病的潜在机制产生重要的影响。”
为了进一步描述VEXAS的特征，研究小组仔细观察了患者的突变中性粒细胞，发现其中许多人正在经历细胞死亡。此外，患者的骨髓细胞被发现有高度激活的炎症通路，而没有突变的淋巴细胞则没有。
UBA1酶通常以两种异构体表达，一种存在于细胞质中，另一种存在于细胞核中。研究人员发现，突变的患者细胞失去了细胞质亚型，而是表达了一种催化不活跃的新亚型。
他们在斑马鱼模型中证实了这些结果，在斑马鱼模型中，缺乏所有UBA1亚型的鱼和只缺乏细胞质亚型的鱼都有中性粒细胞和激活炎症谱的大幅减少。
虽然致病的体细胞突变通常与癌症有关，但研究表明，它们也可以在其他类型的疾病中发挥作用。“体细胞突变可能是成人发病炎性疾病的一个重要组成部分，”Beck说。“与肿瘤形成类似，突变导致持续生长，在严重的炎症疾病中，体细胞突变可能导致持续炎症，如VEXAS。”
此外，位于X染色体上的基因的体细胞变异，如UBA1，“是一种尚未得到充分认识的疾病原因，”他补充说。
最后，该研究为可能的治疗提供了一些建议。事实上，UBA1患者的突变只在髓细胞中发现，而在成纤维细胞中没有发现，这可能意味着，VEXAS可能可以通过骨髓移植治疗，贝克说，他和美国国立卫生研究院的同事目前正在制定一项临床试验方案来测试这一点。他说:“从机械的角度来看，消除突变细胞并改善临床表现是有意义的，这是我们正在追求的。”他补充说，这样的选择尤其有用，因为目前还没有有效的治疗方法来管理VEXAS患者的炎症。