通过茱莉亚Karow
一个国际研究团队揭示了常染色体隐性智力障碍的遗传基础，可能具有诊断或治疗意义，并可能在其他神经疾病中发挥作用。
智力残疾在遗传上是异质的，在很大程度上，潜在的遗传缺陷是未知的，特别是对于常染色体形式的疾病。
现在，来自柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所和伊朗德黑兰社会福利与康复科学大学的一个团队，在已有的疾病中添加了50个新基因，使用基于阵列的纯合子映射和靶向外显子测序的方法，对136个患有常染色体隐性智力残疾的近亲家庭进行了研究。
结果,发表这个月自然对受影响的家庭有直接的影响，可能有助于诊断其他患者，并可以通过携带者筛查和产前诊断帮助预防疾病。
这一发现可能对其他神经系统疾病也有重要意义，如自闭症、精神分裂症和癫痫，这些疾病有时会在智力残疾患者身上同时发生，并可能与相同基因的突变有关。
分子遗传学MPI的主任Hilger Ropers说，一旦这些基因被验证，他计划将它们添加到一项基于测序的测试中，用于诊断近600种罕见的儿童疾病，该测试由他的合作者Stephen Kingsmore和儿童慈善医院的同事开发。CSN 8/9/2011)．罗珀斯说，他希望在柏林的Charité医院引入这项测试，但他没有提供时间表。
大多数严重的智力障碍是由基因缺陷或染色体异常引起的，但出于实际原因，迄今为止的大多数研究都集中在与x有关的疾病形式上，这种疾病只占病例的10%左右。
剩余的部分病例是由于显性从头突变，正如去年一个荷兰研究小组所证明的那样，他们使用家族三组的外显子组测序来确定一些患者的这种突变(是11/16/2010)．
到目前为止，人们对常染色体隐性智力障碍的病因知之甚少，这是德国-伊朗团队在他们的研究中重点关注的问题，部分原因是它需要大的，近亲的家庭，这在西方社会是罕见的。
在他们的研究中，由Ropers领导的研究人员分析了136个受影响的近亲家庭，其中大多数来自伊朗。他们之前通过基因分型阵列的纯合子作图缩小了这些家族中携带遗传缺陷的间隔。Ropers说，间隔的大小取决于受影响的家庭成员的数量，平均约为10兆。
然后，他们使用定制的安捷伦SureSelect阵列来捕获这些区域的外显子，然后在Illumina基因组分析仪上进行测序。
从序列数据来看，他们称之为纯合候选突变，包括单核苷酸变异、缺失和插入，他们通过阵列CGH或Sanger测序验证了这些突变。
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候选基因用dbSNP、来自1000基因组计划的185个健康个体的全基因组、来自200个丹麦个体的外显子以及来自伊朗对照的至少100条染色体进行筛选。此外，所有候选突变在被检测到的家庭中都与智力残疾共分离。
研究人员在115个家庭中观察到“合理的因果缺陷”，在其中78个家庭中，他们确定了一个可能致病的单一突变。
在这些家庭中，有26个家庭发生了智力障碍或相关疾病的已知基因突变。在另外52个家族中，研究人员在总共50个基因中确定了推定的致病突变，这些基因之前与该疾病无关。
对这些突变和基因的功能研究正在进行中，以证明它们确实是致病的，尽管作者认为，它们中的“绝大多数”可能是致病的，因为候选基因编码的大多数蛋白质与与智力残疾相关的其他基因产物相互作用。
Ropers说，未发表的研究果蝇这项研究是与维也纳的一个研究小组合作进行的，已经证实大约三分之一的突变是致病的。
有趣的是，大多数新基因并不在大脑中特异性表达，而是具有重要的一般细胞功能，如DNA转录和翻译、蛋白质降解、mRNA剪接、能量代谢和脂肪酸代谢。Ropers说，这个结果“有点令人惊讶”，迄今为止最好的解释是，大脑的发育和功能是如此复杂，“它只是比其他器官更依赖于一切正常”。
临床意义
在至少一个研究人员发现了致病突变的家庭中，研究结果具有直接的治疗意义:该家庭在叶酸受体基因上有突变，这是一种已知的常染色体隐性智力残疾综合征形式的原因，通常可以通过服用叶酸来治疗，Ropers说。
但他说，也有希望为患有其他基因缺陷的患者开发治疗方法。例如，最常见的遗传性智力残疾——脆性X染色体综合征(fragile X syndrome)的发病机制现在已经得到了广泛的研究，研究人员知道应该在代谢的哪个部位进行干预来治疗它。
“这真的是整个领域的一个范例，因为它表明，一旦你通过添加药物使新陈代谢正常化，你在大脑中看到的这些结构变化就可以恢复正常，”Ropers说。“所以这里的希望是，这些缺陷不像电脑连接错误，不能正常工作，永远无法修复，而是大脑有一个灵活的结构。”
当然，对于大脑的总体结构变化来说，这是不正确的，他说，但似乎非综合征性智力残疾患者的许多大脑变化是“子结构”的，在某种程度上可能是可逆的。
他说，伊朗研究人员还将利用他们的研究结果对受影响的家庭进行诊断和咨询，例如允许他们进行产前诊断。
荷兰内梅亨大学奈梅亨医学中心的基因组紊乱副教授Joris Veltman表示，这些结果也将帮助像他自己这样的小组诊断智力障碍患者，因为它们增加了已知疾病基因的数量。他解释说:“如果我们发现一个病人在同一基因上有突变，这将大大加强诊断报告，因为我们将更加确信它确实与认知障碍有关。”
然而，Veltman警告说，研究中发现的大多数新基因只发生在单个家族中，因此研究人员需要谨慎地在没有进一步验证的情况下将这些基因反馈给患者。
据Veltman说，他的团队进行了去年发表的家族三外显子组测序研究，与花了很长时间、发现的致病突变更少的旧研究相比，新发现“真的令人印象深刻”。
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他说，这项新研究也补充了他自己的工作，他的工作专注于支配性新创智力迟钝的突变。“这与我们的假设不同:我们认为我们正在研究的许多认知障碍是由新的突变而不是隐性突变引起的。这两种假设都部分正确——都解释了部分认知障碍。”
他说，对于这两个团队来说，现在重要的是将他们的工作扩展到更大的队列。“我们真的需要深入研究，也许要研究1万名患者，研究患者及其父母的基因组或外显子，然后我们就能看到有多少是隐性的，有多少是显性的。”
更多基因即将出现……
虽然这项研究的结果极大地增加了与常染色体隐性智力障碍相关的基因的数量，但这可能只是冰山一角。
Ropers说，根据涉及x连锁精神障碍的基因数量——迄今已知105个——数百个基因可能在非综合征常染色体隐性智力障碍中发挥作用，超过1000个，如果不是几千个，在非综合征和综合征形式的疾病中发挥作用。
找到这些资金绝非易事，他建议研究人员“找到优化资金使用的方法”。
他的研究小组采用的方法——基于阵列的纯合子映射，然后对外显子进行靶向测序——不同于目前许多研究遗传疾病的研究人员所青睐的全外显子组测序方法。Ropers说这是一个深思熟虑的选择:“人们对外显子组测序有点太热情了，因为你仍然有可能淹没在这种过剩的可能突变中，”他说，分离出重要的突变并不是一件微不足道的事情。
他说:“对我们来说，很明显，考虑到我们能得到的所有额外信息，无论是关联信息还是临床信息，都是非常明智的。”这促使他们采取了更有针对性的方法。
他说，虽然外显子组测序和映射加靶向测序之间的成本差异是“边际的”，但他们自己的方法的成功率可能更高，因为它更容易确定致病变异。
其他人不同意这一点。维尔特曼说，他自己的团队继续对患者及其父母的外显子序列进行测序，分析两种显性基因的数据新创和常染色体隐性突变。他说，为每个家族开发靶向测序分析是一项艰巨的工作，因此他认为外显子组测序是一种更好的方法。
总的来说，Ropers说，在一个家庭一个家庭的基础上研究常染色体隐性智力残疾将比全基因组关联研究更有成果，“因为很可能所有家庭都有不同的原因，你无法通过这些全人群的方法找到它们;你只能在这些家庭中找到他们。”
他说，同样的方法也可以应用于其他神经系统疾病，如自闭症、癫痫和精神分裂症，这些疾病的基因缺陷与导致智力残疾的基因缺陷重叠。
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