由哥伦比亚大学的研究人员领导的一个国际团队使用基于路径的肿瘤转录组数据分析，发现了四种胶质母细胞瘤(GBM)亚组，包括一种潜在的靶向线粒体亚型，这似乎与侵袭性脑瘤患者比通常更好的结果相一致。
“GBM的线粒体亚群对线粒体代谢抑制剂表现出独特的敏感性，因此为GBM患者的选择提供了见解，他们可以受益于靶向代谢疗法，”哥伦比亚大学的Anna Lasorella和Antonio Iavarone及其同事的合作高级和通信作者写了在周一发表的一篇论文中自然癌症描述工作。
研究人员使用单细胞RNA序列和一种新的“单细胞生物途径反褶积”(scBiPaD)计算管道，对30多个高级别胶质瘤患者的原发性肿瘤中近17400个胶质瘤细胞进行了分类。他们的分析强调了包含超过90%的GBM细胞的四种关键亚型，包括神经元亚型、增殖/祖细胞亚型、线粒体亚型和糖酵解/多代谢亚型——途径特征与数百个更多的大块GBM肿瘤的转录组数据一致。
哥伦比亚大学儿科、病理学和细胞生物学及癌症遗传学研究人员Lasorella在一封电子邮件中解释说:“两种(肿瘤)属于神经发育的功能属性，一种是非常不成熟的祖细胞样功能(增殖祖细胞亚型)，而另一种是神经元亚型，显示出大脑中更成熟细胞的特征。”
Lasorella说，这两种发育相关的GBM亚型倾向于出现在更具侵袭性的肿瘤中，并指出该团队正在继续研究这种模式。另一方面，其余两种基于通路的亚型包含了代谢功能改变的肿瘤，包括一组线粒体GBM肿瘤，其1号染色体上的SLC45A1葡萄糖-质子转运子反复缺失。
当研究人员引入另外725例GBM标记IDH野生型GBM肿瘤的可用基因组数据时，他们发现了20例涉及纯合子SLC45A1缺失的病例。通过分析与这些突变同时发生的变化，他们发现，SLC45A1缺失的线粒体GBM肿瘤的适应性可以通过用慢病毒载体重新添加该基因而减弱，这表明当质子泵激活时，肿瘤可能容易受到细胞内酸性增强的影响。
与预后不良的糖酵解/多代谢亚组肿瘤(包括能够利用一系列产生能量的有氧糖酵解、氨基酸和脂质代谢途径的肿瘤)相比，研究人员看到了线粒体肿瘤由于依赖增强的线粒体活性而容易受到氧化应激的影响的迹象。
事实上，该团队随后在几十个GBM患者衍生的细胞模型中进行的药物敏感性实验表明，线粒体亚型可能对氧化磷酸化(OXPHOS)抑制剂(如二甲双胍)敏感，以及作用于产生能量的细胞器其他代谢阶段的一系列其他抑制剂。
Lasorella说:“[B]被限制在线粒体活动产生能量的情况下，使线粒体胶质母细胞瘤更容易受到损害线粒体功能的条件的影响。”他补充说，“线粒体胶质母细胞瘤细胞比其他胶质母细胞瘤亚型对线粒体抑制剂更加敏感。
研究人员正在继续在未发表的实验中探索这些发现，这些实验是在移植了原发性线粒体GBM亚型肿瘤的小鼠模型上进行的，同时寻找其他癌症类型的肿瘤，这些肿瘤显示出对线粒体代谢途径的类似依赖。尽管如此，Lasorella提醒说，迄今为止发现的有希望的线粒体抑制剂结果最终需要通过GBM的临床研究来验证。
该团队已经提出了一个“MTC/GPM活性评分”来区分线粒体GBM肿瘤和具有更广泛代谢能力的糖酵解/多代谢肿瘤，这有望帮助发现最容易对线粒体抑制剂产生反应的肿瘤。
“MTC/GPM活性评分可能在多种肿瘤类型中具有普遍意义，”作者总结道，“并将被纳入新的临床研究，测试OXPHOS抑制剂对GBM患者的影响。”