纽约——达纳-法伯癌症研究所和其他地方的研究人员已经确定了导致一些胶质瘤肿瘤高突变的关键机制，包括由之前的化疗推动的高突变通路。
当他们报道在自然周三，研究人员研究了近10300个胶质瘤肿瘤，这些肿瘤是由达纳-法伯癌症研究所(DFCI)研究项目、纪念斯隆-凯特琳癌症中心或基金会医学的靶向测序小组进行分子图谱分析的。
虽然高突变在新诊断的胶质瘤中通常很少见，但过去的研究表明，高突变在化疗后复发的胶质瘤中更为常见。这促使研究人员探索导致某些胶质瘤高突变的机制，以及它可能影响对后续检查点封锁免疫疗法的反应的方式。
例如，在这项研究中包括的10294个肿瘤中，研究小组在2%的新诊断胶质瘤和超过16%的复发肿瘤中检测到高突变。高突变的病例多为弥漫性胶质瘤亚型，组织学较发达。
基于高突变肿瘤亚群的突变特征和TMB模式，研究人员得出结论，这种表型可能源于影响错配修复(MMR)或DNA聚合酶基因的固有改变，或源于MMR相关的对化疗药物(如替莫唑胺)之前治疗的获得性耐药。
在后续的细胞系和单细胞测序实验中，研究人员发现，他们可以通过替莫唑胺治疗mmr缺陷的胶质瘤细胞产生后一种高突变特征。他们注意到，这些胶质瘤倾向于表现出瘤内异质性，T免疫细胞浸润有限，微卫星不稳定性水平相对较低，伴随较差的总生存率。
尽管在这些肿瘤中有明显的MMR缺陷和高TMB，但在替莫唑胺化疗后出现高突变表型的胶质瘤肿瘤对抗pd -1检查点封锁免疫疗法的反应有限，这提示在这种情况下可能需要额外的策略来增强免疫浸润。
作者写道:“总的来说，这些结果支持了一种模型，即高突变胶质瘤相对于其他高突变癌症的突变环境和抗原克隆差异显著影响免疫治疗的反应，这可能解释了与其他mmr缺陷癌症相比，宿主免疫系统对mmr缺陷胶质瘤细胞的识别和对PD-1封锁的反应的缺乏。”
研究人员认为，这些和其他发现指出了未来实践改变的潜在好处，他们写道，“反复活检和测序以确定进展和高突变，可以告知预后和指导治疗管理。”