纽约-新的研究表明，跨越许多基因和通路的突变可能为免疫检查点免疫治疗反应提供线索，指出了利用肿瘤外显子组或基因组测序数据改进治疗反应预测模型的潜力。
“这些结果表明，使用更广泛的诊断方法，如全外显子组甚至全基因组测序，可能会显著提高我们预测谁将对免疫治疗产生反应的能力——基本上，表明更多的数据确实有助于更好地预测治疗反应，”威尔康奈尔医学院的研究员Marcin imieli夫斯基研究发表在自然通讯在一份声明中说。
来自威尔康奈尔医学院、纽约基因组中心和纽约大学的研究人员从319名接受免疫检查点抑制剂的癌症患者的临床和外显子组测序数据开始。
他们解释说，这些病例包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌或头颈癌患者，他们参加了过去6项研究，并在治疗前进行了外显子组测序，并在治疗后进行了“实体瘤反应评价标准”(RECIST)分类。
该研究小组使用了涵盖近19,700个蛋白质编码基因的序列数据和一种名为fishHook的统计建模分析方法的改进版本(设计用于清除不相关的背景突变)，试图追踪和扩大潜在的生物标志物，用于预测不同癌症病例的免疫检查点反应。
他们指出，6%到56%的患者对免疫检查点封锁免疫疗法产生了反应，包括超过12个完全应答者和80个部分应答者。另有47例患者病情稳定，178例患者病情进展。治疗反应在非小细胞肺癌或黑色素瘤患者以及老年患者中尤为常见。
从一组超过129,300个预测影响为高或中等的肿瘤突变中，研究人员将范围缩小到6个复发突变基因。其中4个基因——BRAF、KRAS、TP53和BCLAF1——显示出与检查点免疫治疗反应显著相关，正如影响MAP激酶、免疫调节或p53相关通路的改变一样。
例如，在KRAS和BRAF中，复发突变与比通常更好的免疫治疗反应相对应。另一方面，在肿瘤中复发TP53或BCLAF1突变的癌症患者中检测到相对微弱的检查点免疫阻断反应。
在确定了这些与治疗反应相关的、反复突变的基因和途径后，该团队继续开发了一种所谓的“癌症免疫治疗反应分类器”(CIRCLE)，它似乎提高了免疫检查点封锁反应模型的敏感性和特异性，该模型包括肿瘤突变负担、肿瘤类型、患者年龄和其他潜在的反应预测因素。
纽约大学和纽约基因组中心的研究员、共同资深作者Neville Sanjana在一份声明中说:“科学家已经开发了各种生物标志物，帮助预测免疫疗法的治疗反应，但对一个健壮的、临床实用的预测模型的需求仍未得到满足。”
Sanjana补充说:“我们设想这种两步方法和全外显子组测序的使用将为癌症免疫治疗更好的预后工具铺平道路。”
研究人员报告说，CIRCLE分类的预测潜力得到了165例免疫治疗癌症患者的外显子组序列数据的进一步验证，并指出他们希望继续使用来自更大的癌症患者队列的数据，利用现有的肿瘤序列和免疫治疗反应数据来测试和增强模型。
作者建议:“我们设想CIRCLE和更广泛地分析复发突变的癌症基因将为更好的癌症免疫治疗预后工具铺平道路。”