纽约——一个人一生中积累在基因组中的小突变很可能不是与衰老相关的特征的全部原因。
人们一直认为，衰老在很大程度上源于一个人一生中细胞分裂时基因突变的积累，因为这些突变可能破坏基因和细胞的典型功能，导致与衰老相关的疾病。
但是，通过研究DNA聚合酶基因POLE和POLD1的种系突变个体的基因组(这两种基因会影响细胞在DNA复制过程中的校对能力)，来自威康桑格研究所和其他地方的研究人员发现，这些个体的突变负担确实增加了，但并没有显示出过早衰老的迹象。不过，他们患癌症的风险确实增加了。
“我们惊讶地发现，正常和看似健康的细胞可以容忍如此多的突变，”共同第一作者菲尔·罗宾逊来自威康桑格研究所在一份声明中说。＂这项研究让我们深入了解了他们患癌症风险增加的潜在原因，也为了解衰老过程提供了极有价值的窗口。”
这项研究发表周四在自然遗传学．
研究人员从14个具有特定POLE或POLD1突变的个体中收集了正常的肠隐窝细胞样本，并将其与来自无这些突变个体的109个正常肠隐窝细胞样本进行了比较。他们把注意力集中在这些细胞上，因为肠隐窝是大约10年前从单个祖先隐窝干细胞衍生出来的克隆细胞，这样研究人员就可以测量突变负担和突变率的差异。
极性或POLD1突变个体的单碱基替换与年龄相关，且数量多于健康个体。例如，具有POLE L424V突变的个体平均每年有331个SBS，具有POLD1 S478N突变的个体每年有152个SBS，而具有POLD1 D316N或L474P突变的个体每年有58个SBS，而一个健康的个体每年有49个SBS。
同时，在具有POLE或POLD1突变的个体中，肠隐窝细胞的小插入和删除突变率也较高。
与此同时，研究人员还对子宫内膜腺体、血液和精子进行了取样，以发现细胞和组织类型的突变负担有所增加。
这些结果向研究人员表明，具有种系POLE或POLD1突变的个体具有更高的“突变年龄”。但是，虽然这些突变的结果似乎是结肠直肠癌、子宫内膜癌和其他几种癌症的风险增加，但它们似乎并没有引起其他衰老的标志性疾病。此外，研究人员指出，种系POLE或POLD1突变的个体可以存活到人类寿命的后期。
基于这些自然实验的发现，研究人员得出结论，不太可能存在一个简单的老化体细胞突变理论。
罗宾逊补充说:“我们的研究表明，更高的突变负担似乎不会导致我们通常认为与衰老有关的早期发病迹象和特征。”“虽然其他类型的突变也可能发挥作用，但这表明，衰老背后有一个更复杂的过程，而不仅仅是突变的积累。”