纽约- MD安德森癌症中心和Gustave Roussy癌症校园领导的团队提出了在接受联合抗pd -1和抗ctla -4检查点封锁治疗的晚期黑色素瘤患者中，潜在的肿瘤和肠道微生物组标志物的治疗反应或毒性。
“关于基因组标记和免疫标记的研究有很多，它们可能预测联合免疫检查点封锁治疗的反应和/或毒性，但对肠道菌群的关注较少。”MD Anderson的外科肿瘤学研究员Jennifer Wargo解释说，这项新研究提供了一种更综合的观点，即与免疫检查点封锁(CICB)联合治疗后的反应或毒性相关的肿瘤、免疫和微生物标记物。
当他们报道在自然医学周四，Wargo和她的同事使用外显子组测序、靶向16S核糖体RNA测序、宏基因组测序、免疫组织化学或流式细胞术为基础的免疫细胞测序和/或t细胞受体测序来分析肿瘤、血液、和/或多达77例接受CTLA-4靶向药物ipilimumab(百时美施贵宝Yervoy)联合nivolumab(百时美施贵宝Opdivo)或pembrolizumab(默克Keytruda)治疗的晚期黑色素瘤患者的粪便样本。
他们指出，研究中超过80%的患者是IV期疾病，近一半的患者经历了严重的免疫相关不良事件，分级为3级或更高级别，从结肠炎和相关体重减轻症状到影响其他器官的感染。这种治疗毒性似乎在cicb治疗的个体中更常见，且高于正常水平拟杆菌intestinalis和他们肠道中的其他微生物代表，这是基于54名患者粪便样本的16S序列谱得出的。
在结肠炎相关毒性的小鼠模型中进行的后续实验表明，这种肠道微生物的变化与黏膜白细胞介素-1- β水平的上升相一致，但可能通过粪便微生物群转移(FMT)来缓解，这为微生物-治疗反应关系提供了一个机制，提供了避免毒性和增强检查点封锁免疫治疗反应的潜在策略，使用新的或现有的药物靶点或治疗。
“我们开始超越相关性，真正开始看到因果影响和机制，”MD Anderson外科肿瘤科的合著者Michael White解释说。“一旦你开始深入研究机制并真正定义它们，你就可以开始假设可操作的目标。”
除了与毒性相关的肠道微生物组特征外，研究人员还强调了几个似乎与CICB治疗反应相对应的肿瘤和免疫特征，包括一些在过去提出的检查点封锁单一疗法的相同标记。
例如，基于26例治疗前黑色素瘤的外显子组序列数据，他们发现20例CICB治疗应答者的肿瘤突变负担高于6例联合免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者。在肿瘤中免疫CD8+ t细胞密度增加的患者中，治疗反应似乎也增强了，而无反应对应的是更多的拷贝数丢失，特别是涉及到染色体5、染色体10或染色体15上的序列。
虽然CICB治疗应答者和非应答者的肠道微生物多样性相似，但研究小组指出，在那些似乎从检查点封锁组合中获益或未受益的人的肠道中，有几个特定的分类群的表现发生了改变。特别是,拟杆菌stercoris而且Parabacteroides distasonis是在治疗应答者肠道中富集的物种之一——他们通过对27名治疗应答者和11名非应答者的样本进行宏基因组测序证实了这一结果。
这些和其他发现指出了发展策略的可能性，如噬菌体治疗，靶向治疗，饮食干预，或FMT，以提高治疗反应和延缓棘手的毒性，同时提供途径的生物标志物开发超越肿瘤或免疫特征。
“随着我们对这方面了解的加深，我们需要建立综合生物标记的模型，”沃戈说。“当然，有人正在使用医学模型和其他方法进行研究，这是非常棒的。这正是我们需要去做的。”