纽约——根据加利福尼亚大学圣地亚哥分校和其他地方的研究人员的新研究，体细胞突变落在APOBEC3酶影响的热点，可能预测癌症患者的疾病进展和生存。
“聚类突变很可能是预后因素，这意味着基因中的聚类突变会影响不同的治疗方案。”资深作者Ludmil Alexandrov,加州大学圣地亚哥分校的一位研究人员在一封电子邮件中说。
Alexandrov补充说:“我们目前正在研究聚集突变在多种治疗方案中的预测作用，这意味着聚集突变是否可以用来预测治疗反应。”“因此，当这些额外的分析完成后，我们可以通过让医生选择最佳治疗方案，在临床管理中整合聚集突变。”
利用为泛癌症全基因组分析项目生成的涵盖数十种癌症类型的近2600个肿瘤的全基因组序列数据，以及基于人工智能的算法来发现突变签名，研究人员绘制了癌症基因组中的替换集群、小插入或删除以及其他体细胞改变。他们的发现发表在自然他指出，大约10%的癌症病例中存在体细胞突变集群。
“群集突变在很大程度上被忽视了，因为它们只占所有突变的很小一部分，”第一作者埃里克·伯格斯特罗姆(Erik Bergstrom)说，他是亚历山德罗夫加州大学圣地亚哥分校实验室的研究生在一份声明中说。”但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因学中发挥着重要作用。”
研究小组报告说，这些突变簇往往在癌症驱动基因中更普遍，经常与相关的基因表达变化相一致。在PCAWG病例的全基因组数据和癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas)的外显子组测序数据中，聚集突变也显示了与患者生存率的关系。
即便如此，这些关联的方向似乎因癌症类型而异。例如，虽然高于通常水平的替代或indel聚集似乎对应于卵巢癌个体的生存增强，但研究人员发现，在肾上腺皮质癌患者的肿瘤中存在体细胞替代聚集。
总之，这些和其他发现表明，来自靶向测序面板和其他肿瘤分析工作的肿瘤序列数据可以为预测患者预后和管理他们的治疗提供以前不被重视的线索，Alexandrov解释道。
研究小组还发现，从细胞中的同源重组缺陷到烟草或紫外线照射，突变簇的产生涉及不同的过程。
其中一种模式特别突出:由APOBEC3编码的抗病毒脱氨酶活性产生的体细胞突变集群。这些突变包括与“kyklonas”突变事件共发生的突变，涉及染色体外DNA (ecDNA)元素，有时包含癌症驱动基因。
“ecDNA的圆形性质和它们的快速复制模仿双链DNA病毒病原体，这表明它们可能是APOBEC3突变的底物，”作者解释说，并补充说，“这可能有助于通过染色体外癌蛋白的加速多样化，包含ecDNA的肿瘤的进化。”
因此，亚历山德罗夫在一份声明中表示，目前的研究“奠定了这是新的治疗方法的基础，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性和/或针对染色体外DNA进行癌症治疗”。