休斯顿——一个由布罗德研究所和麻省总医院的研究人员领导的研究小组通过分析近2.5万名精神分裂症患者和10万名未受影响的对照组的外显子，发现了与精神分裂症有关的新基因。
昨晚，在美国人类遗传学学会的年会上，布罗德大学斯坦利精神病学研究中心和MGH的博士后TJ辛格(TJ Singh)展示了这个名为精神分裂症外显子组测序元分析联盟(SCHEMA)的项目的初步结果。
大约0.7%的人口患有精神分裂症，预期寿命缩短12到15年。辛格说，尽管人们早就知道它有遗传成分，但在确定新的治疗靶点方面进展甚微。此外，虽然全基因组关联研究已经确定了数百个精神分裂症的风险位点，但很难从这些关联到因果变异、涉及的特定基因和这些基因的功能。
相反，辛格和他的团队决定研究极端罕见的编码变异，这种变异发生的频率要低得多，但也有更大的效应量。为了有足够的能力找到这些类型的变异，他们需要观察大量病例和对照的外显子。
SCHEMA启动于2017年8月，从几个人群中招募了精神分裂症患者和对照组，包括欧洲人、拉丁美洲人、东亚人、德系犹太人和非裔美国人，尽管大多数人有欧洲背景。到目前为止，它已经分析了24248例和97322例对照的外显子，并发现新创3444个亲子三胞胎的突变。
Singh说，因为使用的靶向测序方法不相同，研究人员需要开发质量控制方法来解释这些差异。
到目前为止，研究小组已经确定了10个与精神分裂症风险相关的基因，以及34个具有显著意义的基因，并已经得出了结果在浏览器中可用．前10个基因中的两个，GRIN2A和GRIA3，编码谷氨酸受体亚基，支持了谷氨酸系统功能减弱与精神分裂症的发病机制有关的假说。
研究人员还发现，编码转录因子的GRIN2A和SP4都位于GWAS发现的与精神分裂症相关的基因座中。
他们将这些风险基因与涉及其他疾病的基因进行了比较，特别是神经发育迟缓、自闭症谱系障碍和智力障碍，发现这些基因与自闭症有显著重叠。因此，精神分裂症风险基因似乎与晚发性精神障碍更相关，而不是与早发性精神障碍更相关。
Singh说，虽然外显子组测序发现的精神分裂症基因和GWAS发现的基因位点之间没有完全重叠，但一些罕见的变异可以用于GWAS基因位点的精细定位和基因优先级排序。
他说，尽管研究人员发现的10个基因只在他们分析的精神分裂症病例中发生了5%的突变，但研究结果有助于探索精神分裂症常见和极罕见变异的共同生物学基础。此外，研究人员希望在分析更多病例的过程中发现更多罕见的精神分裂症变体。