纽约(基因组网)-研究人员发表了英国TARGET(肿瘤特性指导实验靶向治疗)研究的一些初步结果，为液体活检的可行性和潜在用途提供了新的证据，以识别临床可操作的突变，并指导晚期癌症患者的临床试验登记。
一封信的作者出现在自然医学今天他们把TARGET设计成两部分。A部分涉及曼彻斯特地区的100名最初患者，构成了目前描述的数据。
该小组总结说，他们的A部分努力“开发了一个健壮的工作流程……数据周转时间与临床实践相适应，且成本可承受”，取得了成功。基于血液的测序结果与组织充分一致，经常检测到可操作的突变，并根据结果将少量但数量可观的患者引导到分子靶向试验。
作者写道，至少这些数据支持继续应用液体活检作为辅助手段。然而，进一步的细化也可能支持“‘血第一范式’”的类型现在成为焦点在这种情况下，某些癌症患者可能会被预先分配进行液体活检，组织分析只适用于已知的混杂因素，如肿瘤负担低或循环肿瘤DNA (ctDNA)产量低的情况。
TARGET由英国癌症研究中心、克里斯蒂慈善机构、阿斯利康和英国国家癌症研究所曼彻斯特生物医学研究中心(BRC)资助。对于前100例患者的分析，研究人员首先设计并优化了使用安捷伦SureSelect技术的641基因液体活检面板。vwin德赢ac米兰合作测序的受试者分布在22种肿瘤类型中，中位年龄为56岁，中位既往有两种治疗方法。
作者报告说，他们在99%的患者中成功生成了ctDNA NGS数据，而肿瘤组织测序仅在95%的患者中有效。
查看数据，作者写道，ctDNA与匹配的肿瘤结果显示出“良好的一致性”，并且测试在“临床可接受”的时间框架内被该项目的分子肿瘤委员会成功逆转——这是实施患者护理的一个重要里程碑。
该小组的组织-血液一致性计算在一定程度上受到了限制，因为在整个队列中肿瘤组织分析是可变的，一些患者测试使用的基因组比该小组的新ctDNA检测小得多，只有一个子集从基础医学的FoundationOne测试中获得了更全面的数据，该测试与该研究的液体活检组共有约230个基因。
考虑到这一警告，该小组写道，从54名患者的肿瘤组织中鉴定出69个非同义突变。相应的ctDNA NGS数据分析显示良好的一致性，在血浆中检测到69个改变中的54个(78%)。
研究人员应用2.5%的变异等位基因频率(VAF)阈值进行液体活检变异调用。即使在这个相对较高的临界值下，该试验仍能在100名患者中的41名血液中识别出可操作的突变，其中11人接受了匹配的治疗。
作者解释说:“虽然我们的2.5% VAF阈值可能会导致‘假阴性’，并固有地偏向于疾病负担较高的患者，但它将减少‘假阳性’……(同时促进)I期试验设置中所需的各种改变的广泛小组测试。”
使用2.5%的截断值，研究小组发现在同时有肿瘤和ctDNA数据的患者中，ctDNA和组织结果之间有75%的一致性(94例中的70例)。
在24例不一致的病例中，20例有肿瘤组织突变，但在液体活检测序中未被重现。其中，有9个实际上存在于序列读取中，但低于VAF截止值。另外4个个体的ctDNA突变在相应的组织测序中没有表现出来。
作者补充说，其中一些不匹配可以归因于生物学或临床后果。例如，一名结直肠癌患者在其ctDNA中显示KRAS c.34G>T突变，这在26个月前收集的肿瘤标本中没有检测到。研究小组写道，血液中突变的存在极有可能“与抗egfr治疗的实施有关……在此期间，KRAS突变是一种被很好描述的耐药性机制。”
认识到过去精准医疗试验的结果令人失望，TARGET团队还实施了几个报告和审查策略，试图确保尽可能多的基因组改变实际上会导致患者被筛选到靶向制剂的试验中。
尽管如此，在41名被认为具有可操作变异的患者中，只有11人接受了匹配的治疗。另有17人接受了“非匹配治疗”，该组织写道，“主要是由于试验可用性”。其中13人要么没有进行试验，要么病情恶化得太快，要么开始服用化疗药物。
令人振奋的是，在接受匹配治疗的11名患者中，4名患者有部分反应，7名患者的病情至少稳定了3个月。相比之下，非匹配治疗的患者均无反应，只有4例病情稳定。
作者强调了一个案例;一例57岁女性，肺腺癌经过一线化疗进展。她的ctDNA分析显示NRAS突变，在她的档案肿瘤中也得到了证实。该患者与首次在人体内使用MEK抑制剂的I期试验相匹配，并表现出标记病变减少60%的部分缓解。研究小组报告说，她的病情在12个月内得到了控制。
根据TARGET研究人员的说法，第一部分工作的总体结果是有希望的，足以支持进一步追求试验的目标。该结果也为ctDNA测序在引导患者进行分子靶向药物试验方面的临床应用提供了越来越多的证据。
英国癌症研究中心的实验室首席作者卡罗琳·迪夫在一份声明中说:“现在我们已经证明，通过分析患者血液中的肿瘤DNA，对之前的治疗没有反应的患者进行临床试验匹配的可行性，我们正在努力改进我们的血液检测方法。”
“为了更多地了解患者的疾病，我们正在使检测更加敏感，并添加了新的元素。我们还会在一段时间内采集一些血液样本，以观察缺陷基因是否随着治疗而消失，或者是否出现了可能导致治疗耐药性的新基因缺陷。这将使我们能够停止失败的治疗，并考虑新的选择，保持在疾病的前面一步，”她补充说。
根据第一阶段试验的结果，TARGET的“B部分”计划于2017年开始招募450名患者，目前正在进行中。随着这种扩展，研究人员更加专注于记录和分析患者被转诊到ctdna驱动的靶向治疗的频率，以及这对他们的结果的影响。