通过基因组网记者
纽约(基因组网新闻)——华盛顿大学医学院的研究人员通过对小鼠癌症模型的肿瘤进行测序，补充了他们正在进行的人类癌症基因组测序研究。
今天在网上发表的一篇论文中临床研究杂志研究小组描述了他们如何使用一只携带与急性早幼粒细胞白血病(acute myeloid leukemia，简称acute promyelocytic leukemia)亚型相关的人类基因融合的小鼠。在等待老鼠患上癌症后，研究小组对小鼠的肿瘤基因组进行测序，缩小了似乎与人类形式的APL特别相关的突变。
华盛顿大学肿瘤学研究员、资深作者蒂莫西·雷在一份声明中说:“如果我们在小鼠模型中发现突变，并且在人类癌症中看到同样的突变，无论多么罕见，它们极有可能是相关的。”
研究人员解释说，过去的研究表明，由15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因PML和17号染色体上的视黄酸受体α基因RARA易位产生的融合癌基因可以产生AML的APL亚型。但与血癌相关的其他基因变化却不太为人所知。
他们补充说，虽然对人类癌症的测序研究正在为研究与疾病相关的突变提供见解，但很难辨别哪些基因改变与癌症的发病机制、进展和治疗耐药性有关，哪些基因改变代表了背景变化。
为了更详细地探索这一点，Ley和他的同事将人类PML-RARA致癌基因植入129/SvJ品系近交系小鼠14号染色体上的一个未翻译的基因区域。这些小鼠随后与来自B6菌株的小鼠回交。
他们解释说，基因融合在小鼠骨髓祖细胞中表达，通常在7到18个月后导致动物白血病。
一旦小鼠在近一年后出现APL，该团队使用Illumina GAIIx进行大规模并行测序，从一只雄性小鼠身上获得了大约15.5倍的APL肿瘤基因组单倍体覆盖率。
由于该基因组与B6/Jackson小鼠参考基因组之间的比较发现了超过110,000个杂合和纯合snp，研究小组决定使用来自6只野生型雄性129/SvJ品系小鼠的混合DNA生成额外的参考序列。
他们指出，与B6参考基因组相比，该参考基因组覆盖了野生型129/SvJ单倍体基因组近29次，包含近500万个snp。
在排除了129/SvJ参考基因组中发现的变异和其他明显的背景变化后，研究人员能够在小鼠APL基因组中缩小几十个可疑的snp，随后他们通过桑格测序进行了评估。
他们报告说，其中三种影响Jak1、Jarid2和Capns2基因的体细胞非同义突变似乎是肿瘤特异性的，其中一种- Jak1突变-是反复出现的，在该团队筛选的89个APL小鼠肿瘤中的6个中出现。
随后的实验表明，Jak1突变可以加速APL的进展，因为他们发现，携带人类PML-RARA基因融合和人类Jak1基因突变版本的小鼠在一个月内而不是一年内患上了这种疾病。
在最近对人类APL和另一种名为急性淋巴细胞白血病的白血病的研究中，也发现了同一基因的改变，这加剧了人们的猜测，即Jak1基因的变化可能是APL和相关癌症的驱动突变。
“通过确定突变发生在其他小鼠肿瘤样本和白血病患者身上，这告诉我们这种突变是一个驱动因素，”Ley在一份声明中说，“它几乎肯定与癌症的进展有关。”
此外，研究人员在小鼠身上的发现暗示，Jak1抑制剂(目前正在测试用于治疗其他类型癌症的化合物)可以在10只接受测试的动物中抑制APL的发展。
他们对APL肿瘤基因组的分析也发现了赖氨酸特异性去甲基化酶6A基因Kdm6a的体细胞缺失。在使用NimbleGen比较基因组杂交定制平贴阵列筛选的其他14个APL小鼠肿瘤中的3个和150个测试的人类AML肿瘤中的一个中也检测到类似的缺失。
鉴于他们迄今为止的发现，参与这项研究的人员对利用小鼠模型的基因组信息提供有关人类疾病的有意义的信息表示乐观。
“他的小鼠模型与人类疾病非常相似，”Ley说。“这为我们提供了一种利用全基因组测序快速识别人类癌症中最相关突变的新方法。”
合著者Richard Wilson补充说:“我们希望这能加快我们确定患者突变对疾病进展是否重要的能力。”“如果我们在人类癌症和这种疾病的小鼠模型中发现了相同的突变，那么我们就知道它们很可能是相关的，即使我们只在一小部分患者身上看到了突变。”