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MSK研究提示种系检测可能忽略一些患者的马赛克癌风险突变

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纽约——根据周二在分子病理学协会虚拟年会上提出的一项研究,一小部分未被选择的癌症患者可能在他们的一些细胞中携带危险的种系变异,但不是所有的细胞——癌症易感性嵌合体可能导致在可用的种系基因检测中遗漏致病或可能致病的变异。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心诊断分子遗传学实验室主任Diana Mandelker分享了她的团队对35311例癌症病例的分析的见解,这些病例使用msc - impact进行了分子分析,这是一种混合捕获测序和分析管道,可以检查500多个癌症相关基因,包括62个含有中至高外显率癌症易感变异的基因。

曼德尔克指出,由于该管道可以对患者的肿瘤和他们匹配的正常种系样本进行洞察,因此可以深入挖掘msc - impact的数据来搜索镶嵌现象。

她强调说:“真正区分这些马赛克变体的唯一方法是肿瘤正常测序,这对提高我们在癌症患者中检测这些马赛克变体的敏感性至关重要。”

她解释说,从广义上说,当突变出现在发育早期的单个细胞中时,就会出现花叶种系突变,使最终从被改变的细胞发育出来的所有细胞都具有相同的属性。

曼德尔克说:“从广义上讲,嵌合体被定义为个体细胞的一个子集中存在变异……当突变发生在发育早期时。”“因此,这种突变并不存在于父母体内,而是发生在胚胎发生过程中,因此,这种变异存在于个体细胞谱系的一个子集中。”

她指出,尽管明显缺乏相关的家族史,但过去的研究发现,在诊断为视网膜母细胞瘤、李弗劳梅尼综合征、神经纤维瘤病或结节性硬化症等癌症易感性综合征的个体中,有一个重要的亚群存在镶嵌症。

但曼德尔克说,在未选择的不符合种系检测标准的癌症患者中,人们对马赛克风险变异的患病率了解较少,这促使研究人员更仔细地研究了用msc - impact分析的肿瘤和血液样本中数十种癌症相关基因的变异等位基因片段。

她解释说,将生物信息学应用到配对数据中,不仅可以区分种系和体细胞变异,还可以揭示通过杂合子缺失事件在肿瘤中扩增的种系变异,该杂合子缺失事件清除了基因的野生型版本,以及克隆造血事件,其中体细胞变异影响了血液谱系中的干细胞。

另一方面,镶嵌突变可能在血液中出现的频率较低,而在肿瘤中出现的频率较高。研究小组通过筛选肿瘤中富集的数十种癌症易感基因的变异来关注这些变化,这些基因在血液中变异等位基因频率相对较低(介于1.5%到25%之间)。

曼德尔克指出:“我们有一长串各种质量控制指标,从潜在的测序工件、循环肿瘤细胞等中区分这些候选镶嵌变体。”

使用这种策略,研究人员缩小了在癌症易感性基因中的34个候选种系致病镶嵌变异。其中近一半出现在TP53基因中,尽管它们也强调了RB1、BRCA2、APC和其他基因变异的潜在镶嵌性。曼德尔克报告说,在相应的肿瘤样本中,约85%的潜在镶嵌变异发生了杂合性缺失或第二次体细胞突变。

在此基础上,研究小组仔细观察了来自10个个体的肿瘤和正常样本中潜在的马赛克变体,这些个体有足够的组织样本,使用显微解剖法筛选出具有不同组织学特征的正常样本。

对这些样本进行了msc - impact靶向测序、激光捕获显微解剖和扩增测序,以澄清血液中可疑突变的频率,其范围从1.7%到21%。研究人员能够在所有10个病例中验证怀疑的镶嵌突变。

例如,在一名57岁的妇女中,她在37岁时被诊断为双侧乳腺癌,后来发展为一种肉瘤,通过msc - impact进行测序,研究人员在MSH6中发现了一种致病性突变,在血液中出现的频率为10%,但在她的肉瘤肿瘤样本中出现的频率为43%。

他们在同一个体的正常淋巴结、真皮、表皮和骨骼肌样本中发现了相同的MSH6变化,其频率因组织类型而异,尽管这些样本不包含肿瘤中存在的体细胞突变。

同样,在一名患有微卫星不稳定性高的卵巢肿瘤的84岁妇女的病例中,研究小组发现了一种危险的MSH2移码突变,该突变在肿瘤中发生的频率为39%,在血液中发生的频率仅为3%。这种变化也以种系变异的形式出现在患者的子宫内膜、输卵管、平滑肌和上皮样本中,频率范围很低,而另一种明显的MSH2突变仅在肿瘤中发现。

曼德尔克说,在这些病例和其他病例中,鉴定出的马赛克变体通常与每个个体最终发展的癌症类型或类型相一致,尽管有迹象表明,在患有全面癌症综合征的个体中,有些肿瘤的发展可能比平均水平稍晚。

该研究表明,这种马赛克可能也会影响个体在进行癌症易感性测试时得到的结果。

曼德尔克指出,大约一半的马赛克癌症易感性变异患者符合检测标准,尽管大多数人没有癌症家族史。事实上,34例花叶拼接风险变异患者中有21例已经进行了基因检测,但只有5例患者的花叶拼接种系风险变异通过这种检测被确认,且都在视网膜母细胞瘤相关的RB1基因中。其余16例检测结果为阴性,可能是因为在血液中发现的种系致病变异水平太低,无法检测到。

曼德尔克总结说:“一些看起来零星的癌症可能与癌症易感性基因的马赛克突变有关。”“在我们的研究队列中,这种情况的发生频率约为千分之一。”

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