纽约——一项新的研究发现，一种与细胞凋亡相关基因的变异似乎会增加患肌萎缩性侧索硬化症的风险。
渐冻症是一种渐进的致命神经退行性疾病。虽然5%到10%的病例是家族性的，但大多数是零星的，尽管基因变异仍然被认为是导致疾病风险的原因之一。
通过对87名散发型肌萎缩性侧索硬化症患者的外显子进行测序，犹他大学(University of Utah)的研究人员寻找了可能在该疾病中起因果作用的基因变异，并锁定了TP73基因中的罕见变异。当他们发表在杂志上神经学周三他们筛选了另外近2,900名散发性肌萎缩性侧索硬化症患者的数据，以确定TP73中额外的罕见变体。他们表明，这些变异会影响TP73蛋白的功能，在斑马鱼模型中敲除该基因会导致神经细胞发育受损，这与在ALS中看到的情况类似。
犹他大学人类遗传学教授、资深作者Lynn Jorde在一份声明中说:“关于导致肌萎缩性侧索硬化症发展的遗传学和过程还有很多未知。”“我们的研究发现了一种新的散发性肌萎缩性侧索硬化症的遗传风险因素，即TP73基因的罕见突变。”
他和他的同事分析了87名来自犹他大学的零星渐冻人患者和324名来自Simons Simplex收集的对照个体的外显子体，以寻找在渐冻人患者中含有过量有害snv的基因。使用VAAST和pheor2工具进行的联合分析将两个已知的ALS风险基因——MAPT和SOD1——排在前10位，但只有TP73在这两种方法中排名靠前。
通过扩展他们的分析，包括来自犹他州遗产1K项目和ALSdb队列的2940名ALS患者，研究人员在TP73中发现了24种不同的、罕见的编码变体。
TP73编码p73, p73是p53基因家族的一员，有两种主要的异构体:TA-p73和ΔN-p73。而TA-p73诱导靶基因的表达，ΔN-p73抑制TA-p73和p53的功能。ΔN-p73是大脑中最常见的亚型，它通过防止细胞凋亡促进神经元存活。
在一系列的功能分析中，研究人员测试了他们确定的四种变体如何影响ΔN-p73。在成肌细胞试验中，三种变异导致肌管明显变大，反映了功能失调的细胞凋亡。此外，在小鼠成神经细胞瘤细胞系中，所有四种变异都导致ΔN-p73与p53结合的能力下降，并改变了其对凋亡的响应能力，可能使运动神经元在受到应激时更容易发生凋亡。
此外，在斑马鱼中CRISPR基因敲除导致脊髓运动神经元数量减少，这表明有害的TP73突变可能影响脊髓运动神经元的发育，导致运动神经元疾病。研究人员进一步追踪到运动神经元的减少与CRISPR敲除增加的细胞凋亡有关。
总之，这些发现表明，运动神经元的凋亡可能是肌萎缩性侧索硬化症病理的一个关键部分，并有助于确定新的治疗方法。
Jorde说:“总的来说，我们的研究结果有力地表明，TP73基因的突变增加了ALS的风险。”“我们的研究表明，与这些突变相关的细胞死亡可能是ALS发展的一个因素。这一发现为研究人员提供了一个新的目标，他们致力于开发疗法来减缓甚至停止ALS的发展。”