纽约——在Illumina公司的支持下，威尔康奈尔医学院、纽约长老会医院和纽约基因组中心的研究人员最近发起了一项临床研究，旨在确定临床全基因组测序在多种疾病类型中的诊断价值。
该倡议得到了参与机构的资金支持，具体金额未透露上个月．它遵循了其他探索全基因组测序临床应用的努力，通常是针对特定的疾病类型或患者群体，例如美国国立卫生研究院的各种项目临床测序证据生成研究(CSER)财团。
威尔康奈尔医学英格兰精确医学研究所主任、项目负责人奥利维尔·埃门托(Olivier Elemento)说:“我们希望以一种能够证明临床效用的方式来做这件事，希望它不仅适用于一组非常特定的患者，而且适用于尽可能广泛的患者。”
他们的目标是在未来一年左右的时间里对3000多名患者的基因组进行测序，这些患者将被纳入一项研究方案，但同时也会收到诊断结果。这项研究将集中在四个疾病领域:癌症、心脏病、糖尿病和其他内德赢ac米兰区域分泌疾病，以及神经系统疾病。患者同意获得与他们的病情相关的结果以及ACMG-59基因的偶然发现，而药物遗传变异可能会在稍后包括在内。
这项研究的招募是由医生驱动的，基于医生的评估，全基因组测序将使他们的患者受益。到目前为止，大约有200名患者被登记，其中大多数人正在等待他们的基因组测序。
在癌症方面，威尔康奈尔大学已经在报告基因组结果方面有丰富的经验临床全外显子组测序．基因组测序可以提供更多的信息，比如结构变异，包括它们的精确断点。Elemento解释说:“有很多易位或结构变异正在影响基因，这些基因不一定会出现在靶向组或全外显子组测序中。”“这就是我们想要证明的，全基因组所提供的额外信息层具有临床效用，可以用于个性化医疗，甚至比我们过去所做的其他事情(如全外显子组测序)更有效。”
马库斯·达西尔瓦·冈卡尔维斯(Marcus DaSilva Goncalves)是威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell medicine)的内分泌学家、医学和生物化学助理教授，到目前为止，他已经为这项研究的内分泌部分招募了大约70名患者，其中约40%的人已经有了基因组结果。大多数患者患有2型糖尿病，但也有一些患有脂肪肝、高脂血症或前驱糖尿病。他说，除了全基因组测序，患者还接受血脂和激素的血液检测，所有检测结果都与他们的临床病史相结合。
登记的病人并不一定怀疑他们的疾病有遗传成分。“这对我们来说很重要，如果我们真的要把它应用到临床内分泌学领域，我们就需要所有的人，”Goncalves解释说。他补充说，事实上，许多患者都很好奇，为什么他们在没有家族史的情况下会患上2型糖尿病。
虽然基因组测序可以检测到已知的致病变异，例如成熟型青少年糖尿病(MODY)或家族性高胆固醇血症，但也有一些意想不到的结果。Goncalves举例说，一位患有高胆固醇和脂肪肝的患者，在植物固醇转运体基因的两个等位基因中，发现了一个已知的和一个新的突变。结合血液测试结果，诊断为谷甾醇血症，并改变了药物治疗。他说:“我们永远不会发现它，因为它不在标准的靶向小组中，只是因为(病人)有一个罕见的基因变异。”
总的来说，基因组测序带来的结果比预期的要多。“这比我想象的要多，”他说。“我很少能得到一份完全‘干净’的报告。”他说，在大约三分之一的病例中，没有诊断或偶然发现，而在大约10%的病例中，出现了致病变体。在剩下的患者中，发现了致病基因中意义未知的变异，或似乎与疾病过程“松散联系”的变异，他说这是最有趣的病例。
然而，将结果转化为对临床医生有用的东西仍然具有挑战性。“我觉得在其他学科，他们在解读这些报告方面更有经验，”他说。“就像肿瘤学一样，他们定期对肿瘤进行基因组分析。但在内分泌学中，我们真的没有在肿瘤甲状腺结节活组织检查之外进行突变分析的情况，所以结果必须得到解释，否则临床医生不知道该告诉患者什么。”为了帮助解决这个问题，Goncalves和他的同事为订购供应商写了一份结果摘要，其中包括患者的病史、血液和基因组检测结果，以及他们对患者的建议。
他说，血液测试结果和基因组报告都将进入患者的电子健康记录，但研究人员也可以获得变体以进行其他研究。
该项目的测序由纽约基因组中心提供，该中心有临床生殖系(或构成)全基因组测序测试和临床癌症全基因组和转录组测序测试，均由纽约卫生部批准。
NYGC负责基因组技术的高级副总裁索伦·格默(Soren Germer)说，在其他项目中，该中心主要为罕见疾病患者提供临床基因组测序，“这是一种延伸，延伸到更常见的疾病领域，并试图与医生合作，找出其价值所在。”德赢ac米兰区域
NYGC分子诊断主任Vaidehi Jobanputra补充说:“总的来说，它与将临床全基因组测序的可用性扩大到患者和医院的战略有关。”该中心还为美国国家卫生研究院资助的项目提供临床WGSNYCKidSeq项目例如，该公司专注于儿科患者的罕见疾病，迄今已完成500多个临床基因组。
她说，在2019年初进行重大更新后，NYGC的全基因组检测现在在Illumina NovaSeq 6000测序仪上运行，而癌症WGS检测目前正在进行更新。所有信息性变量均在报告前用正交法确认。
基因组中心从头到尾负责临床测试，包括文库准备、测序、比对、变异调用，以及由委员会认证的实验室主任根据患者的表型和测试原因进行分析。Jobanputra说:“基本上，我们在体质疾病方面遵循ACMG指南，在肿瘤学方面，我们在报告方面遵循AMP指南。”除了书面报告，提供者可以与实验室主任讨论结果，并在需要时咨询实验室遗传顾问。
NYGC还为癌症患者提供了被称为肿瘤委员会的病例会议，与提供者讨论研究结果。“这是一个双向的讨论。这让我们可以看到医生的想法，我们想要提出的任何建议，我们都写在报告中，我们也有口头沟通。”她说道。“在威尔康奈尔大学方面，这对研究员和刚刚学习如何订购全基因组测序的新提供者来说是一个很好的教学机会。”
据Elemento报道，这项新计划的大部分成本都与分析和解释有关，而不是测序。他说，虽然随着时间的推移，分析软件和变体数据库已经得到了改进，并降低了成本，但“归根结底，这些分析中仍然有很多人工审查。”
诊断结果已经进入患者的电子健康记录，这是威尔康奈尔大学研究的另一个领域有经验癌症外显子组测序工作。Elemento说:“在肿瘤学领域，我们是美国首批将基因组结果作为结构化数据整合到EHR中的中心之一。”
他和他的同事们对Epic Systems的基因组模块特别感兴趣，该模块承诺帮助将基因组结果整合到EHR中，并提供临床决策支持。Elemento说:“我们希望(我们)以前将基因组学数据集成到EHR中的经验，结合Epic提供的这个新工具，将有助于促进这种集成，希望能够使药物基因组学的使用比以前更容易、更有用。”
目前，该报告以非自动化流程的PDF格式进入EHR，但在未来，WGS结果将以结构化数据字段的形式报告，类似于威尔康奈尔大学对临床全外显子组测序的做法。Elemento说:“这将能够搜索特定的患者档案，例如寻找临床试验登记的候选人，而对于PGx来说，关键是它将实现临床决策支持。”
他说:“到项目结束时，我们不仅希望在全基因组测序的临床应用方面有很多结果，而且我们还将研究出将全基因组测序整合到EHR中的许多方面。”乔班普特拉补充说，NYGC将与威尔康奈尔大学的团队合作，促进与将检测结果整合到电子病历相关的工作流程和流程。
除了诊断之外，该项目还计划在其他方面使用测序信息。例如，多基因风险评分可以帮助预测谁可能从前驱糖尿病发展为糖尿病，尽管“这将需要更多的时间，”element说。此外，如果给患者开有PGx标签的药物，他们可以从药物基因组学结果中受益。
根据该计划的结果，长期愿景是常规部署临床全基因组测序，并将结果保存在患者的电子病历中，以备将来使用。
“如果我们能证明临床效用，如果我们有足够的数据回到保险公司和付款人那里，也许我们可以说服他们至少为临床全基因组测序支付部分费用，”element说。“我们希望我们可以大规模部署这一技术，我们希望在某一天，每个患者都能对他们的基因组进行测序，并将其放入EHR中，它可以在他们的整个生命中用于改善临床护理，从药物基因组学到疾病风险预测，以改善诊断。”