纽约——一项新的研究发现，影响维甲酸合成的基因变异也可能与骨关节炎中的软骨损伤和炎症有关。分析还表明，阻断维甲酸代谢的药物可能是一种潜在的骨关节炎治疗方法。
之前的一项全基因组关联研究将ALDH1A2的常见多态变体与严重的手部骨关节炎联系起来。ALDH1A2编码一种合成全反式维甲酸(atRA)所需的酶，atRA是维生素a的衍生物，用于许多皮肤和痤疮药物。
在一项新的研究中，牛津大学的研究人员证实了ALDH1A2和骨关节炎之间的这种联系，并进一步研究了这些变异是如何影响疾病过程的。当他们周三报道科学转化医学，他们发现ALDH1A2与炎症基因表达之间存在互惠关系。此外，实验性痤疮治疗可以抑制骨关节炎动物模型中的炎症基因，这表明它可以治疗这种疾病。
牛津大学肌肉骨骼生物学教授、资深作者托尼娅·文森特在一份声明中说:“手骨关节炎是一种常见的、使人衰弱的疾病，主要影响女性，尤其是在绝经期前后。”“我们目前还没有有效的治疗方法来改善他们的疾病。”
这项研究由英国慈善机构Versus Arthritis资助。
牛津大学领导的团队首次证实，在冰岛人群中与骨关节炎相关的ALDH1A2位点上的两个snp也与英国生物银行研究人群中的手部骨关节炎相关。随后，他们从33名因手部骨关节炎而接受斜方肌去除手术的患者身上收集了斜方肌样本(拇指关节底部的一种骨头)。
他们发现，患者ALDH1A2风险等位基因的患病率很高。此外，通过RNA测序，他们还发现风险等位基因纯合或杂合的个体在相连的软骨组织样本中ALDH1A2 mRNA水平低于那些没有风险等位基因的个体。
通过对19名患者进行高或低风险变异纯合的分层，研究人员检测了基因型在基因表达上的差异。15个基因在表达上存在差异，并在参与炎症通路方面被富集。他们进一步发现了数千个与ALDH1A2基因表达共变异的基因，并指出ALDH1A2的表达与炎症基因和途径的表达减少有关。
研究人员还指出，他们与ALDH1A2相关的一些基因已知受软骨机械损伤的调节，而软骨机械损伤本身在骨关节炎的发展中起着关键作用。例如，在猪和小鼠软骨损伤模型中，atra诱导基因下调而炎症基因上调。
这表明，一种atRA代谢阻断剂(RAMBA)，如塔拉唑(TLZ)，一种通过抑制CYP26起作用的实验性痤疮治疗方法，可以提高atRA水平，防止机械炎症。
当猪关节在受伤前注射TLZ时，研究人员注意到atra诱导基因的水平，如CYP26A1和CYP26B1，没有下降，而一些炎症基因被抑制。他们还发现TLZ抑制机械炎症的能力是由依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体的机制介导的。
此外，在小鼠中，TLZ全身治疗可以在损伤后6小时抑制机械炎症基因，并在26天后减少软骨退化和骨瘤形成。
“再加上观察到TLZ能够在诱导[骨关节炎]后抑制小鼠的疾病严重程度，这些数据确定了一种潜在的用于人类疾病的疾病修饰类药物，”第一作者、牛津大学的研究人员Linyi Zhu及其同事在他们的论文中写道。
牛津大学表示，一项小规模的概念验证临床研究正在进行中。