纽约——根据来自杰克逊基因组医学实验室和加州大学圣迭戈分校的一个团队最新发表的研究，在患者肿瘤中存在圆形的、无着丝粒的染色体外DNA (ecDNA)扩增可能预示着较差的癌症预后。
杰克逊实验室的Hoon Kim和加州大学圣地亚哥分校的Nam-Phuong Nguyen是这项研究的共同第一作者，他们及其同事在报告中说:“我们的研究结果展示了ecDNA在癌症中的分布情况。”“考虑到癌症的异质性，可以肯定的是，ecDNA结构和行为的多样性存在于不同的癌症类型。”
当他们报道在自然遗传学周一，研究人员依靠计算方法，在多达3212个用基因组测序、RNA测序或ATAC-seq测试的肿瘤中发现并跟踪ecDNA扩增事件的频率。在正常的组织样本中没有这种扩增，但它们在各种癌症类型中都出现了——除了被考虑的血癌，也就是说——通常携带致癌基因。
“癌基因在扩增的ecDNA上高度富集，最常见的复发癌基因扩增发生在ecDNA上，”作者报告说，指出ecDNA扩增事件“导致与拷贝数匹配的线性DNA相比，更高水平的癌基因转录，加上增强的染色质可及性，更频繁地导致转录物融合。”
值得注意的是，研究小组发现，与来自同一癌症类型的非ecDNA肿瘤相比，肿瘤中存在ecDNA的患者预后通常较差，这表明ecDNA在肿瘤侵袭性或使用流氓DNA预测的可能性中具有潜在作用。
作者解释说:“利用人类癌症中ecdna的存在进行诊断或治疗的潜力，为癌症基因组学和患者群体的广泛应用提供了联系。”
研究小组指出，虽然过去在ecDNA环境下发生的DNA扩增很难与有限的细胞遗传学分析相一致，但循环DNA文库富集方法和基于全基因组的精细分析方法的出现使更全面地了解ecDNA及其在癌症中的后果成为可能。
在他们自己的分析中，研究人员最初验证了一种名为AmpliconArchitect的工具，该工具旨在基于全基因组序列数据重建肿瘤中的病灶扩增结构，然后将其应用于超过3200个肿瘤样本和1810个非肿瘤样本的可用基因组序列数据，发现460个肿瘤至少有一个圆形扩增子。
当研究小组深入研究24个复发癌基因扩增时，发现超过三分之一的复发癌基因出现在圆形扩增子上。有特别明显扩增事件的致癌基因中，有一半以上也是如此。
加入额外的RNA-seq和ATAC-seq数据，为研究人员提供了一个机会来观察一些ecdna及其携带的癌基因在癌症中的影响，而肿瘤中有或没有圆形扩增子的患者的5年生存数据揭示了与ecdna相一致的结果的潜在差异。
虽然更多的细节还有待发现，但作者认为，未来对癌症结构变异和其他特征的研究“将有助于更好地理解包括ecDNA在内的基因组重排机制。”