纽约(基因组网)——某些精准医疗技术正逐渐成为治疗全面癌症的焦点，而对于那些处于癌前状态的个体及其临床医生来说，这种技术也开始崭露头角。
“你在(癌症)治疗中听说过精准医疗。但在早期疾病的背景下，你没有听说过精准医疗，”美国国家癌症研究所(NCI)癌症预防部门癌症生物标志物研究小组负责人Sudhir Srivastava解释道。
癌症前地图集(PCA)是Srivastava和其他人在几年前首次提出的计划，旨在改变这一现状。
这项工作目前包括五个试点项目，这些项目于2018年9月获得资助，计划每个项目运行五年。他们的目标包括随着时间的推移，在肺病变、结肠息肉、改变的乳管细胞和其他有滑入癌症风险的组织变化中，描述分子、细胞、临床和其他特征。
斯里瓦斯塔瓦解释说:“并非所有癌前或癌前病变都会进展。“大多数人不会。但有些人会。”
他和他的同事在一份意见书中概述了PCA的基本原理一块发表在癌症的发展趋势去年8月。
通过对仍然没有癌症的个体进行深入的纵向观察，PCA研究人员希望更清楚地了解不幸的进展病例的变化。这些见解预计将为未来开发预防和为患者量身定制的治疗方法提供信息，并提出更早的疾病生物标志物，同时有可能比较现有的癌症前临床管理方法，并最终根据更准确地估计他们发展为癌症的可能性，对癌症前个体进行风险分层。
从长远来看，来自PCA的数据概要可能会让临床医生更接近另一个备受追捧的癌症预防目标:在癌症前期有机会获得关注之前，就用疫苗来阻止它们。斯里瓦斯塔瓦指出，从纵向癌前样本中收集到的见解可能有助于识别新的抗原或“新表位”——提醒免疫系统出现问题并可能引起反应的分子变化。
他进一步提出，了解导致不同癌前类型进展的事件也可能知道何时使用预防性疫苗。
除此之外，来自PCA的数据甚至可能会减少过度治疗风险高于癌症本身的患者的过度筛查。从某种角度来看纸发表在自然评论癌症4月下旬，Srivastava和来自NCI、德克萨斯大学MD Anderson癌症中心和加州大学戴维斯分校的合著者提出了一项论点，认为更好地了解肿瘤进化和微环境相互作用，以及更好的生物标志物和改进的早期或癌症前成像方法，可能会控制不必要的治疗或迟缓的、无威胁性的肿瘤。
PCA的努力源于Srivastava和其他项目负责人的一个核心想法，他们认为癌症基因组图谱(TCGA)之后所取得的进展可以在疾病的早期阶段复制。如果你能在癌症发生之前窥视到肿瘤的驱动因素、潜在的治疗靶点和肿瘤的进化会怎样?
“当你思考这个问题时，你真正想要弄清楚的是——你想要在疾病的早期阶段找到答案。你想最好地了解如何检测它，[和]治疗它，”另一个PGA项目负责人迈克尔·斯奈德说，他是斯坦福大学遗传学部门的主席，并指导其基因组学和个性化医疗中心。“这是非常基本的。”
2016年，斯里瓦斯塔瓦在马里兰州的贝塞斯达召集了一个智库，开始酝酿这个想法。
在六月的两个阳光明媚的日子里，来自全国各地以及远在英国和法国的中心的政府和学术研究人员来到NCI的Shady Grove校区，在深入研究可能填补这一空白的项目类型之前，仔细地梳理了拖延了癌症预防和早期疾病检测方面重大进展的知识空白。
斯里瓦斯塔瓦说:“有一种强烈的感觉，我们应该在(癌症预防)这个领域做些什么。”他指出，传统上，“预防并没有取得太大的成功。”
当癌症登月计划的资金在2017年到来时，PCA领导人看到了一个机会，可以将在贝塞斯达讨论的概念超越假设，并与NCI下的其他登月计划资助的肿瘤分析团队联合起来人类肿瘤图谱网络(HTAN)。
同时，HTAN项目将从癌症的最早期阶段一直跟踪到转移。在连续体的癌前方面，PCA项目是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的申请和外部同行评审程序资助的，重点关注可能导致结肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌或血液系统癌症的散发性或家族性疾病。
例如，在斯坦福大学，Snyder, James Ford和他的同事计划对患有遗传性结肠癌综合征的个体的息肉进行分析，这种综合征被称为家族性腺瘤性息肉病(FAP)，其特征是肿瘤抑制基因APC的种系突变。
这种遗传状况尤其适用于PCA所采用的纵向抽样方法，部分原因是患者不可避免地会发展为结肠癌。由于这种不可避免的轨迹，FAP患者经常进行结肠镜检查，并在息肉变得特别大或看起来可疑时接受手术切除结肠。
斯奈德说:“大多数患者都非常渴望提供帮助，特别是涉及到癌症时，因为他们希望我们学到的任何东西最终都可能对他们或该领域有用。”“入学率相当高。”
斯奈德和他的同事已经从FAP患者身上收集了数百个结肠息肉。利用超过420万美元的癌症登月计划资金，他们计划对这些肠道生长进行一系列测试——从单细胞测序和批量基因组、表观遗传学、代谢组学、甲基化、转录组学和蛋白质组学分析到息肉成像。
该团队预计其即将推出的单细胞RNA序列图谱将特别重要，因为它将提供一种随着时间推移在一系列细胞类型的进展肿瘤中基因表达变化的精确观察。
然而，该小组还将使用其他新的和成熟的技术来评估不同大小的息肉，包括良性和发育不良，以及匹配的血液样本、未受影响的结肠组织、相应的细胞因子免疫细胞和肠道微生物。
斯vwin德赢ac米兰合作奈德说:“自从TCGA以来，技术已经取得了很大的进步，”并指出“我们希望将其提升到一个全新的水平”，并在此过程中开发新技术。
与此同时，在范德堡大学(Vanderbilt University)，罗伯特·科菲(Robert Coffey)及其同事正在建立他们自己的结直肠肿瘤单细胞图谱及其周围微环境，该项目已获得近1100万美元的癌症登月计划(Cancer Moonshot)资金。
这项工作的中心是跨越空间和时间在可能发展为结直肠癌的癌前腺瘤及其周围收集的细胞，将用单细胞RNA-seq、外显子组测序、多重免疫荧光和荧光等方法进行测试原位杂化。
在这项研究中摘要科菲和他的合著者指出，结肠镜检查可能会遗漏近四分之一的结肠成熟腺瘤，这对患者有相当大的经济和心理影响，并使患者面临严重并发症的风险，如出血。
“开发新的预防策略和风险分层模型来解决这些和其他问题的需求尚未得到满足，”他们写道，并补充说，“我们相信，提供最有效的精确诊断和预防策略的能力只能通过单细胞分析来实现。”
还有一些团队正在研究早期病变，希望最终避免其他常见癌症，如肺腺癌或肺鳞状细胞癌(SCC)，这些癌症经常发生在当前或曾经的吸烟者身上。
“对我们来说，这是一个根本的差距:我们对晚期疾病了解很多。从生物学角度来看，我们对早期恶性前疾病知之甚少，”波士顿大学医学院计算生物医学部主任、PCA肺部研究项目负责人阿夫拉姆·斯皮拉(Avrum Spira)指出。“当然，我们希望在此基础上找到预防癌症的新疗法，以及用于早期检测的生物标志物。”
波士顿大学的Spira和肺PCA项目的其他成员在五年的预算接近670万美元的情况下，正在对导致腺癌或SCC的癌前病变进行回顾性和前瞻性分析，并在可能的情况下从周围微环境中提取样本。
Spira解释说，随着时间的推移，应该可以回顾性和前瞻性地观察肺中央气道的可疑病变——那些可能发展为SCC的病变，因为这些样本可以通过支气管镜等半侵入性方法获得。
另一方面，由于腺癌通常出现在肺部深处，因此与之相关的癌前病变将无法通过支气管镜检查检查到。相反，这些病变将从与肿瘤相邻的癌前病变的早期肺癌手术标本中进行回顾性分析。
“困难的部分是找到患有这些癌前病变的人。(病变)不容易发现。这可能是招生的最大限制因素。”斯皮拉说。
在一个纸发表在自然通讯4月下旬，Spira及其合著者发表了一项对29名高危个体的支气管癌前病变的研究结果，揭示了与肺SCC癌前进展相关的四种分子亚型和转录组特征。
斯皮拉说:“现在有了NCI通过登月计划提供的资金，我们将扩大这项工作。”“我们希望在未来三到四年内完成这项工作。”
科罗拉多大学和其他地方的研究人员正在进行一项研究相关临床试验包括对scc前病变参与者进行前瞻性、连续的支气管镜检查。虽然该试验不是由PCA资助的，但该组织正在与肺PCA研究人员合作。
与此同时，在杜克大学(Duke University)，谢莉·黄(Shelley Hwang)和同事们为他们的零星乳腺导管癌PCA研究敲定了近1080万美元原位(DCIS)。该项目将包括DNA、RNA、甲基化、成像、单细胞和/或免疫细胞水平的回顾性和前瞻性队列，并伴有临床数据。
团队成员、亚利桑那州立大学癌症、进化和计算生物学研究员Carlo Maley指出，该小组打算对长期收集的大约10到30名DCIS患者的样本进行广泛的、多区域的分析，同时对更大群体的DCIS患者进行更稀疏的分析。
除了在PCA方面的工作外，Hwang还共同领导了一项研究临床试验将标准干预措施与低风险DCIS的观察等待进行比较，Maley说，并指出乳房PCA研究人员将可以使用为该试验收集的一些样本。
“没有人知道哪些(DCIS癌前病变)会发展成癌症，”Maley说。他解释说，一般来说，大约20%到30%的DCIS病例会发展为癌症，尽管其他组织的癌前病变的进展率往往更低。
理想情况下，PCA可以帮助识别一些必然会发生进展的标志。Maley解释说，传统的筛查方法，如乳房x光检查，一直被批评为筛查生长缓慢、低风险的肿瘤，而这些肿瘤发展为癌症的风险相对较低，这意味着增加DCIS检测可能不会转化为乳腺癌病例的相应减少。
美国预防服务工作组目前推荐50岁至74岁的女性每两年做一次乳房x光检查，但对50岁以下女性的建议不太明确。它指出，自从乳房x光检查在美国广泛采用以来，美国女性DCIS的数量已经从每10万人中6例跃升到每10万人中37例，尽管“DCIS的自然史，特别是筛查检测的DCIS，对其了解甚少。”
最后，由哈佛医学院的研究人员领导的一个团队正在使用超过690万美元的癌症登月计划资金，为可能发展为髓系肿瘤的前黑色素瘤和克隆造血事件收集癌前地图集。
哈佛大学的Peter Sorger和其他参与该项目的研究人员在一份概述该项目的在线摘要中写道:“这两种(恶性前期疾病)都涉及在正常和患病的生态位中进行克隆扩增，这是由免疫细胞和癌前期细胞之间的复杂相互作用所形成的。”他们说，他们正在追求的两个地图集“提供了互补的技术挑战，科学发现的途径，以及发展精确预防战略和治疗的机会。”
所有五个PCA试点项目的结果将通过一个中央存储库提供，重点是数据共享和发布，不过该网站的确切格式将在未来几个月变得更加清晰。
虽然目前的项目并不是为了跟踪具有危险BRCA1/2等位基因或其他一些臭名昭著的癌症易感性变异的个体的癌前形成，但理论上应该可以通过分析癌前和种系样本来深入了解早期brca相关疾病。
PCA是否能像TCGA在理解癌症生物学和开发靶向治疗方面一样，对早期疾病产生同样的影响，还有待观察。这一努力的未来取决于正在进行的试点项目的成功。但参与研究的人员乐观地认为，通过协同努力了解早期疾病，再加上更强大、更负担得起的技术，将揭示出前所未有的癌症前期线索。
斯里瓦斯塔瓦说:“总的来说，看到事态发展得如此迅速，我个人感到非常欣慰。“20年前或者10年前，我们不可能做到这些。”