的名字:林恩·布里
标题:合伙人个性化基因医学保健中心副主任;
布里格姆妇女医院经委员会认证的病理学家;
布里格姆妇女医院临床实验室副主任;
哈佛医学院助理教授
教育:华盛顿大学医学院医学博士和博士;
美国病理学家学会会员
上个月美国食品和药物管理局举办了为期一天的研讨会，讨论下一代测序在临床诊断中的应用。上午的会议主要集中在如何根据错误率、准确性和覆盖率来评估特定的平台(CSN 6/29/2011)，下午则以生物资讯为题。
为了临床目的分析下一代测序数据，生物信息学方面需要考虑许多问题，其中一个特别的问题是需要一个临床注释的变异数据库，该数据库包含了称为特定变异致病性的置信水平，以及用于做出这种判断的证据——无论是来自临床试验，在体外模型或其他来源。
个性化基因医学伙伴医疗保健中心副主任林恩·布里(Lynn Bry)是会议的小组成员，她谈到了对这样一个数据库的需求。
她说，在分子医学合作伙伴实验室，研究人员已经开发了他们自己的变异数据库，他们在CLIA实验室中使用该数据库进行心肌病和耳聋的基于测序的诊断测试。
最近，Bry采访了临床测序新闻，详细阐述了建立这样一个数据库的需要。
在上个月的FDA会议上，您参加了关于生物信息学的小组讨论，并谈到了建立临床注释变异数据库的必要性。你能详细解释一下你的意思吗，并解释一下当前数据库的问题是什么?
我们正在利用主要文献，试图找出哪些snp或变异是重要的，当你进入文献时，事情并不总是清晰地分级。如果你进入(美国国家生物技术信息中心网站)搜索基因变异，没有好的编码标准说，‘报告的这vwin德赢ac米兰合作种变异实际上被发现是正常的，或者被发现是致病的，或者被发现是可能致病的，在这个特定的人群中。’因此，我们用来挖掘原始信息的数据库可以更好地构建，以支持临床活动。
我们可以更新和改进这些变量的验证的方法通常需要大量的时间和精力，因为您可能有在体外通过动物模型来验证，但是有不同的信息来源来验证这可能是致病的，而不是良性的变异。
例如，如果你有一个谱系，你看到很多家庭成员都有这种变异，得了这种疾病，这就增加了你对它与临床相关的怀疑。此外，如果你有额外的基于研究的数据在体外或者动物模型，这也有帮助。最好的方法是进行临床试验，根据变异来评估结果，但我们并不总是这样做。因此，你可以从多种信息来源来评估变异的临床效用，但这需要大量的时间和精力，因为我们使用的原材料还没有经过优化，可以用于临床目的。
你在实验室做什么?理想的数据库应该是什么样的呢?
当我们对心肌病或耳聋等疾病的临床变异进行下一代测序时，我们会将测序序列与一个精心策划的变异数据库进行比较。这是为了帮助找出有意义的变异，那些影响或可能导致患者疾病和临床表现的变异。
我们很幸运，这里有一个由桑迪·阿伦森(Sandy Aronson)领导的团队，他开发了应用程序来支持(我们的策划数据库)。分子医学实验室主任海蒂·拉姆(Heidi Rhem)深入参与了将这些东西投入临床生产的工作。
但挖掘信息、整理信息、验证信息都是手工操作。当您访问原始信息源时，无论是dbSNP、NCBI还是原始文献，您都必须筛选大量信息才能弄清楚发生了什么。你不可能找到dbSNP说，‘给我看看所有这些已经被验证到这个特定程度或带有这个特定信息的变体。’你必须亲自去做背景调查，才能做出评估。
这是非常早期的阶段，所以我认为这些东西会出现，但技术和要求都是新的，现有的基础设施——它在那里很好，我们确实有一些东西可以使用——显然还没有针对我们vwin德赢ac米兰合作知道我们将需要做的事情进行优化。
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这对正在开发的基于测序的测试意味着什么?他们是否使用了错误的数据?
这就是问题所在。他们用什么打电话?当一个实验室报告这个变异很重要时，知道他们用什么信息来做这个判断真的很有帮助。
对我来说，仅仅根据在体外数据或细胞系可能是非常谨慎的数据，而来自五个家族谱系的数据，我们在这种特定的表型中看到了相同的突变。
我们通常不知道使用什么数据库进行调用。
这也有助于了解实验室在测序技术上做了什么，因为根据你排列或组装基因组的方式，有一些组件可能会引入潜在的错误，这些错误可能被称为变体。所以，再说一次，这是非常早期的阶段，这些事情会得到解决，但这些是我们正在努力解决的问题。
FDA或其他监管机构应该在多大程度上参与开发或开发临床注释数据库的监管指导?
我不得不说这是一次很好的会议。FDA似乎在说，‘我们希望社区提出标准或方法，然后与FDA合作，’我认为这是正确的方法。
我认为，有些人，无论是FDA还是其他实体，在我们仍在努力弄清楚我们在做什么以及如何发展它的时候，跳出来说，‘我们现在要进行监管’，可能会造成更多的伤害，而不是一定会有所帮助。
但你肯定会看到(FDA或其他监管机构)参与验证平台、技术成分的试剂，以及为如何进行生物信息学提供标准和指导方针——解释和报告。
例如，我们开发了一个应用程序叫做GeneInsight．这里和其他一些中心都在使用。这是[被分类为豁免I类医疗器械]。我们知道这很重要，所以我们想让它通过严格的FDA审查。
什么是GeneInsight?
这是一个应用程序，包括我们策划的解释数据库，它也方便了报告。无论是实验室提供的报告，还是将这些信息接口或转发到医院信息系统或电子健康记录。
您是否将您的策展数据库与dbSNP或其他数据库进行了比较，使用该数据库是否会得到非常不同的结果?
我们实际上是从dbSNP之类的源中提取的。[O]通常分析我们如何处理这些临床级别的信息。我们从dbSNP, NCBI，主要发表的文献中提取，根据合格的医学遗传学家和其他人的分析，这就是我们临床数据库中称为变异的内容。
在这种情况下，我们希望通过在同一个平台上有许多机构，我们可以开始共享信息。它不需要在特定的应用中。我当然欢迎一个开放的标准，任何人或任何CLIA实验室都可以使用，进行下一代测序，以提供临床级内容。
如果你回到10年前，我们在HIV基因分型方面面临许多类似的问题。它是一种病毒，所以它的基因组要简单得多，尽管病毒的易变性会给你解释它带来一些麻烦。真正有助于确定艾滋病毒基因分型诊断测试的是拥有一个公开可用的临床级数据库，其中包含突变信息，以及如何使用这些信息来判断对特定药物的耐药性。
我觉得在这一点上，对人类基因组有一些可比性，将有助于将下一代测序全基因组分析用于临床目的。
在将下一代测序应用于临床方面，您还看到了哪些主要挑战?
有些是生物信息学管道。如果你看看测序中心，我们在研究中所做的并不是我们在临床中所做的。在研究中，你可能会为了一个特定的科学问题而调整一些东西，但在临床测试中，我们必须保持一致。
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知道我们得到了什么和我们没有得到什么同样重要。我们会错过什么呢?我们的错误率是多少?你可以在研究问题上稍微摇摆一下，但在临床测试中你不能这样做。你必须在每个测试中保持一致，你必须有一个非常一致的生物信息学管道，你知道它在做什么，它可能会遗漏什么。
每个测序中心无一例外地都在开发自己的流水线，因为我们不能去找供应商说，‘给我们一个现成的产品，我们可以用它来进行临床测试。’这是意料之中的，但是网站花费了大量的时间、精力和金钱来开发这些用于临床的管道，并且他们必须维护它们。
每次测序平台发生变化，或者化学变化，或者我们在生物信息学管道中使用的工具发生变化，维护它都是非常耗时和昂贵的。事实上，我预测下一代测序——平台和试剂成本——可能很快就会低于1000美元一个基因组。但是让它变得昂贵的是我们生物信息学管道的成本以及我们如何维护我们的数据。
我认为，在下一代测序和将其用于特定临床用途方面，最大的改进将是在标准化的生物信息学管道方面的改进，有可用的供应商支持的工具，以及在平台、化学和生物信息学之间进行紧密集成，以获取我们从另一端获得的数据。
你说大多数实验室都在为临床应用开发自己的生物信息学。为什么供应商还没有开始开发这些工具?
它仍然很新。我们正在使用现成的开源工具，这些工具通常是由其他基因组中心开发的，无论是布罗德、克雷格·文特尔、华盛顿大学还是其他地方。
当你看在体外诊断公司，无论是罗氏公司还是贝克曼库尔特公司，还是其他一些公司，他们在临床情况下不处理下一代测序。罗氏在他们的454平台上做了一点。
对于这些供应商，甚至像Illumina这样的公司来说，开发临床级工具当然是有机会的。我认为(实验室信息系统)供应商也有机会，无论是Sunquest、Cerner还是Soft，都可以在临床实验室中使用模块。一个信息系统可能不做生物信息学，但肯定可以促进解释和报告。
你对FDA会议有什么看法，你认为它似乎有希望向前推进吗?
我的看法是，人们对这次会议有很多不同的期望。随着我对它了解得越来越多，FDA似乎只是想了解一下发生了什么。如果你看到FDA准备做出决定，我不确定我们做出了任何决定。但如果你从FDA只是想看看发生了什么这一立场来看，我认为这是好事。
在生物信息学环节，我想你们可以看到仍然有很多学术研究的重点。人们做了很多工作来理解事物如何工作的机制，并为研究应用提供工具。这一点也不奇怪，有这么多人在研究这些复杂的问题真是太好了。在接下来的几年里，我希望我们有同样的热情和智力资本，将[工具]开发成强大的临床管道，因为这真的将是增加临床使用和采用的主要驱动力。
一些人在会议上提到，如果没有明确的FDA指导方针或法规，目前基于测序的实验室开发的检测可能会对患者构成风险。你同意这一点吗?
我认为有很多关于FDA如何处理LDTs的问题。我有时开玩笑地称(下一代测序)为所有LDTs之母，因为这是一件很新、很复杂的事情，而且我们目前根本没有供应商支持，无法获得fda批准的试剂盒和平台。我认为它们会出现，但就在历史的这一点上，我们还没有。我们需要朝着目标前进。
我想说的是，FDA可以做的一件事是，FDA的人实际上已经建议了这一点，就是确保供应商在生产他们的平台、临床试剂盒和试剂或用于临床目的的试剂时遵循[良好的生产规范]流程。这与CLIA或FDA 510(k)申请不一样，但GMP流程是一个很好的开始。
我认为对于从事软件开发的人来说，遵循GMP也是一件好事。对于单个临床中心来说，这可以很容易地使他们所需的开发团队增加一倍，但我认为这也为软件供应商提供了动力，将其视为他们可以参与并致力于开发管道的机会。例如，你(可以)获得管道的许可，也许还可以支付某种订阅来获得临床级数据库。这为工业界以建设性的方式参与提供了商业案例。
你还有什么要补充的吗?
现在还为时过早。我认为FDA现在可以做的一些事情会有所帮助，而不是减缓或阻碍进一步的进展。随着事情的发展，我们可能会有fda批准的平台，fda批准的试剂来进行测序，fda批准的应用程序来帮助生物信息学管道。
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