纽约——一项基于外显子组测序的新分析表明，大脑中表达的G蛋白偶联受体基因的罕见变异可能保护人们免于肥胖。Regeneron制药公司领导的研究小组补充说，这种基因可以被用来作为肥胖的治疗策略。
之前的研究已经发现了20多个基因的突变对体重指数有很大影响，还有数百个常见的变异对体重指数的影响较小。在一项新的外显子组测序分析中，研究人员对64万多人的多种族队列进行了分析，发现了十多个与BMI相关的基因。研究人员称，其中五种是大脑表达的GPCRs，其中一种是GPR75的蛋白质截断变体，与患肥胖症的几率降低54%有关报道科学．对小鼠的功能分析进一步证实，GPR75的缺失导致小鼠对体重增加的抵抗。
“GPR75是一种g蛋白偶联受体，是最大的一类药物靶点之一，这提出了它可能被成功调节为治疗的[想法]，”高级作者、Regeneron遗传学中心心血管、代谢和骨骼人类遗传学的执行董事和负责人卢卡·洛塔在一封电子邮件中说。
研究人员对645,626个个体的外显子进行了测序，包括来自英国生物银行和盖辛格的MyCode社区健康计划队列的欧洲血统个体，以及来自墨西哥城前瞻性研究的混合美国血统个体。在对三个队列的荟萃分析中，他们发现了16个基因中罕见的非同义遗传变异与BMI相关。Lotta指出，一种基于外显子体测序的方法通常可以更容易地将变体与特定基因联系起来，揭示蛋白质截断变体的关联方向性，并在在体外在动物模型中也是如此。
这些基因包括两个已知会引起单基因肥胖的罕见突变的基因，MC4R和PCSK1，以及另外两个先前被认为与肥胖有关的罕见编码变异的基因，GPR151和GIPR。
16个基因中有5个编码GPCRs，它们在大脑或中枢神经系统中表达，特别是在参与调节能量平衡的下丘脑中。研究人员将重点放在GPR75基因的改变上，这种基因有很大的效应量，与较低的体重指数相关，每10000人中大约有4人进行了基因测序。他们还估计，GPR75功能缺失变异的杂合子携带者与非携带者相比，肥胖的几率低54%。
此外，在一个肥胖小鼠模型中，缺乏GPR75的小鼠在高脂肪饮食中增加的体重更少，且呈剂量依赖性。吃这种食物的老鼠通常在14周后体重增加一倍，但缺乏一种GPR75拷贝的老鼠比野生型的老鼠体重增加了25%，而缺乏两种GPR75拷贝的老鼠体重增加了44%。此外，缺乏GPR75的小鼠也能抵抗高脂肪饮食诱导的糖耐量和胰岛素敏感性损伤，表明GPR75参与调节能量平衡。
这表明抑制GPR75可能是一种潜在的肥胖治疗策略。根据Regeneron的说法，那里的研究人员已经在研究多种方法——使用抗体、小分子和基因沉默——来针对GPR75进行治疗。
在一个相关的评论，也出现在科学来自剑桥大学代谢研究实验室的Giles Yeo和来自阿登布鲁克医院的Stephen O’rahilly指出，这项研究强调了外显子组测序可以用来深入了解哺乳动物生物学的机制。他们补充说:“这项研究清楚地表明，当能够检测到足够多的具有功能影响的罕见人类等位基因时，当相关的表型信息可用时，就可以高效地提供新的、可靠的、潜在可翻译的生物学见解。”
Lotta补充说，他的团队除了梳理出他们在GPR75上发现的影响背后的机制外，还对将这种方法应用于其他疾病感兴趣，以发现自然保护人们免受疾病影响的基因变异。他说:“这些隐藏在人类基因组中的‘金块’可以帮助揭示可能被修改以预防或治疗疾病的途径。”