纽约-迈阿密大学米勒医学院、爱荷华大学和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员转向多组学方法，以解开视网膜母细胞瘤中RB1肿瘤抑制因子失活的下游后果，视网膜母细胞瘤是一种常见的危险的眼癌，可发生在儿童身上。
迈阿密大学米勒医学院的资深通讯作者William Harbour和他的同事说:“尽管在过去的一个世纪里，治疗和患者存活率有了很大的改善，但严重的视力障碍和眼睛损失仍然很常见，部分原因是目前使用的化疗药物的耐药性和毒性。写了在科学的进步周五。“对Rb分子依赖性的更好理解可能导致更具体和有效的靶向治疗。”
除了103例原发性视网膜母细胞瘤肿瘤样本的外显子组测序外，研究人员还对4例视网膜母细胞瘤肿瘤进行了全基因组测序。他们还通过20个样本的RNA测序和5个单细胞RNA-seq实验来分析基因表达。
他们的结果表明，视网膜成母细胞瘤中特征性的RB1失活使雌激素相关受体γ (ESRRG)从RB1的通常调控中释放出来，明显促进了ESRRG的表达，尤其是在Rb肿瘤细胞中发现的缺氧条件下。
作者报告说:“我们发现，雌激素相关受体(ESR) γ (ESRRG)是Rb中缺氧适应和细胞存活的必要中介，由RB1丢失组成激活，并随后受到Rb中复发的基因组畸变的影响。”“这些发现表明，在Rb进展过程中，有选择性的压力增加了ESRRG的活性，并提供了一个潜在的治疗靶点。”
除了在94%的样本中出现的RB1突变外，研究小组还追踪到了BCOR、FCGBP、NSD1、BRCA2和PI4KA等基因的反复突变，以及影响染色体1、6、16和其他染色体的反复增益或丢失。
“令人惊讶的是，”研究人员指出，“大多数由反复突变的基因编码的蛋白质参与雌激素受体/ESRR (ESR/ESRR)蛋白质相互作用网络，参与发育、神经发生、代谢、缺氧和细胞周期调节。”
该团队将其进一步的分析集中在ESRRG上，基于其转录组和单细胞RNA-seq实验的结果，以及染色体分析的结果，指出了包含ESRRG基因的1号染色体区域的经常性增益或重排。
在此基础上，研究人员依靠esrrg靶向染色质免疫沉淀(ChIP)测序、ChIP-定量PCR、相互作用网络分析、共免疫沉淀实验和报告分析等方法来更好地了解该基因在Rb中的调控作用和潜在作用。在其他线索中，他们的结果强调了ESRRG和RB1之间的相互作用，这似乎抑制了ESRRG的活性。
在缺乏RB1的情况下，研究小组发现，在人类细胞系实验中，ESRRG表达显著上升，缺氧反应增强，而细胞死亡和缺氧易感发生在基于短发夹rna的ESRRG敲除或使用名为GSK5182的激动剂靶向ESRRG之后。
“总的来说，这些发现表明，RB1抑制了缺氧诱导的ESRRG活性的激增，而RB1的缺失取消了这种内稳态机制，导致新生Rb细胞在缺氧肿瘤微环境中越来越依赖ESRRG，”补充说，“[f]有必要进一步研究抑制ESRRG在Rb管理中的潜在作用。”