纽约(基因组网)——一项新的元分析表明，罕见的破坏性突变可能会导致精神分裂症，无论是伴随智力残疾还是没有智力残疾。
当他们报道在自然遗传年代今天，来自威康基金会桑格研究所、卡迪夫大学、皇家爱丁堡医院和其他地方的研究人员汇集了外显子组序列，新创突变概况，并从三个现有队列中复制数千例病例和对照的数量变异模式。这些数据使他们找到了近3500个基因，这些基因通常不耐受变化，但在精神分裂症中容易发生罕见的功能丧失突变。
“虽然在目前的样本量下，识别单个基因仍然很困难，但我们表明，破坏的负担新创精神分裂症中的突变和罕见的[单核苷酸变异]和CNVs并不分散在基因组中，而是主要集中在3488个不耐受功能丧失变异的基因中，”第一作者Tarjinder Singh和他的合著者写道。
这项研究完成时，辛格是桑格研究所杰弗里·巴雷特实验室的一名研究生，目前是布罗德研究所马克·戴利小组的博士后研究员。
当研究小组将精神分裂症中发现的罕见变异类型与自闭症谱系障碍(ASD)和其他神经发育疾病中描述的罕见变异类型进行比较时，发现许多相同的基因在各种情况下都受到功能丧失突变的影响。在患有精神分裂症和智力残疾的个体中，罕见的破坏性变异倾向于聚集在具有神经发育作用的基因中，尽管罕见的变异也标志着其他精神分裂症病例。
作者解释说:“我们的研究支持这样的观察，即精神和神经发育障碍的遗传风险因素没有遵循明确的诊断界限。”“编码变异破坏了相同的基因，很有可能，相同的生物过程增加了一系列表型表现的风险。”
研究小组指出，先前的研究已经发现了一些与精神分裂症相关的途径变化，以及一些倾向于受到从常见到罕见突变影响的基因。但是罕见变异在精神分裂症病例中的贡献——以及这些罕见变异与其他疾病之间的潜在联系——还没有得到充分的描述。
在他们的分析中，研究人员重点研究了4133名精神分裂症患者和近9300名人群匹配对照的外显子组序列中发现的罕见变异新创在1077个患有精神分裂症的儿童及其父母的三人组中检测到突变。除此之外，他们还为另外6882名精神分裂症患者和11255名非精神分裂症患者添加了基于阵列的CNV档案。
在ExAC数据库中鉴定出3488个似乎对无精神疾病病例的功能丧失突变不耐受的基因后，研究小组发现，在精神分裂症病例中，该基因组的罕见、破坏性变化过度代表。
“虽然这一结果与ASD和严重发育障碍的观察结果一致，”作者指出，“但绝对效应值更小。”
在279例涉及智力残疾的精神分裂症病例中——从2971名有认知表型记录的精神分裂症患者中发现——研究人员在功能丧失不耐受基因集中发现了罕见的破坏性突变的明显上升。他们报告说，对于以前与发育状况有关的基因中罕见的破坏性变异来说，尤其如此。
然而，在没有智力残疾或认知状态不确定的精神分裂症患者身上，通常对功能丧失改变不利的罕见的破坏性基因变异也出现了。
“总之，这些结果表明，罕见变异对精神分裂症的风险有不同的影响，这取决于认知障碍的程度，”作者写道。“值得注意的是，这些变异不仅仅是给一小部分患者带来风险，而是更广泛地促进了疾病的发病机制。”