纽约——一项新的分析发现，全基因组测序是目前用于诊断胎儿畸形的一种有前途的替代方法。
约3%的妊娠会出现胎儿结构异常，其程度从轻微到严重。虽然核型分析、FISH和基于阵列的方法已被用于识别超声发现的胎儿畸形的遗传原因，但测序方法正在被采用或探索，以提高诊断率。
在最近的一项研究中，多伦多西奈山医院(Mount Sinai Hospital)的研究人员在进行标准诊断测试的同时，对37名超声检测出结构异常的胎儿的前瞻性队列进行了全基因组测序。他们发现，测序的诊断率接近20%，可以识别序列变异和CNVs，以及意义不确定的变异，即VUS，在19%的病例中具有潜在的临床影响，这表明基因组测序可以取代结构异常胎儿经常进行的一系列检查。
西奈山医院基因诊断主任Abdul Noor说:“基因组测序现在广泛应用于产后，而且越来越受欢迎。”“所以，我们想知道如何在产前环境中利用它，我们特别感兴趣的是将诊断率与我们自己机构目前的标准护理测试进行比较。”
但是全基因组测序是否比外显子组测序更好还不清楚。
为了进行分析，Noor和他的同事招募了42名孕妇，她们的胎儿有一种或多种结构异常他们在杂志上报道产前诊断．
来自胎儿的DNA样本进行了标准的产前诊断测试。在加拿大，目前的产前诊断方案包括快速非整倍体检测(RAD)，通过QF-PCR或FISH检测染色体13、18、21、X和Y的非整倍体，然后进行微阵列分析。这些测试呈阴性的胎儿将进行外显子组测序分析。37个RAD结果阴性的胎儿进行单例基因组测序。
在5个病例中，Noor和他的同事发现了致病或可能致病的序列变异，可以解释超声检查结果并提出分子诊断。这包括NIPBL、FOXF1、RERE和FLT4以及x -连锁基因AMMECR1中的变体。研究人员还在5%的病例中发现了结构变异。
与此同时，他们在19%的样本中发现了7个VUS，这可能是有信息的。他们注意到，他们发现的一个VUS后来通过三人分析发现是一个新创突变并被重新归类为可能致病。
总体而言，基因组测序的诊断率为19%，但研究人员进一步认为，通过VUS数据，全基因组测序为38%的病例提供了临床有用或潜在有用的数据。他们指出，这高于染色体微阵列6%的诊断率，以及RAD和CMA阴性后外显子组测序8.5% - 10%的诊断率。
Noor补充说，虽然他们的研究不是为了观察三人分析，但他怀疑，如果他们对父母进行三人分析或后续有针对性的分析，诊断率可能接近30%，这是在出生后检测中看到的结果。
但其他人认为，在产前诊断领域，全基因组测序目前并不能提供比外显子组测序更多的信息。“我不认为基因组测序目前是一种诊断工具，”德国诊断实验室Praxis für Humangenetik Tübingen的临床实验室遗传学家海因茨·加布里尔(Heinz Gabriel)说。该实验室提供产前三外显子组测序作为产后和产前病例的标准测试。
他和他的同事们最近对500名超声波发现胎儿畸形的孕妇进行了外显子组测序的诊断结果。他们发表在《华尔街日报》产前诊断他们可以在37.8%的病例中检测到致病性或可能致病性的变异。他们指出，其中近一半的人确实如此新创变体。
Gabriel补充说，在Noor的研究中，通过基因组测序发现的变异也可以通过外显子组测序发现，Noor也承认这一点。与此同时，加布里埃尔说，基因组测序可能会错过外显子组测序可以捕获的镶嵌现象，因为它通常具有较高的覆盖率。在他们的分析中,加布里埃尔和他的同事们在7个被怀疑是致病原因的胎儿中发现了镶嵌现象的证据。
然而，基因组测序有更好的CNV呼叫的优势，Noor说，加布里尔也指出了这一优势。Noor补充说，他们的分析发现了两例致病性CNVs。此外，Noor说，全基因组测序方法的一个好处是，数据可能在个人的一生中都是有益的。
不过，加布里尔指出，研究人员和临床医生目前还不知道如何处理许多内含子变异，这导致他还没有看到基因组测序的好处，除了可能在罕见的易位情况下。
但他表示，情况可能会发生变化。加布里尔补充说:“让我们在两到三年后一起讨论。”“我可能会告诉你一个不同的故事，但目前我看不出这样做有什么好处。”
努尔说，他计划推动在西奈山的产前诊断诊所提供全基因组测序。目前，他正在与安大略省卫生部等合作伙伴探讨机会。他特别想进行一项与“安大略全基因组测序”项目相同的大规模试点研究。“安大略全基因组测序”项目是一个为期两年的试点项目，涉及卫生部、患病儿童医院和安大略东部儿童医院，该医院为罕见疾病提供临床基因组测序，但针对的是产前诊断。
诺尔说:“这将帮助我们建立我们需要的基础设施，并完善我们的工作流程和分析。”