纽约(基因组网)-根据一项新的研究，隐性编码变体导致了部分发育障碍，尽管比显性编码变体少。
破译发育障碍研究的研究人员之前估计的40%到45%患有发育障碍的人都有因果关系新创编码突变。他们现在已经扩展了他们的分析，以确定隐性变异对这些疾病的影响。
由威康信托基金会桑格中心的杰弗里·巴雷特领导的一个团队检查了DDD研究中6000多个家庭的隐性编码变异，包括欧洲和巴基斯坦血统的患者。正如他们今天报道的科学研究人员发现，在这两个人群中，隐性编码变异对发育障碍风险的贡献不同，并确定了两个新的隐性疾病相关基因。
巴雷特和他的同事在他们的论文中写道:“我们的结果表明，隐性编码变异占目前未诊断的非近亲个体的一小部分，非编码变异的作用、不完全外显和多基因机制需要进一步探索。”
这一队列包括6040名来自英伦三岛的患有发育障碍的人，其中包括5684名欧洲后裔和356名巴基斯坦血统的人。研究人员注意到，受影响的个体有不同的临床特征，尽管欧洲和巴基斯坦患者的症状大致相似。这些个体和他们的父母进行了外显子组测序。
研究人员调查了他们队列中罕见的双等位基因型的数量，发现在这1389个可能诊断的先证者中，双等位基因型没有显著的负担新创，遗传显性，或x连锁变异。研究人员指出，其余未确诊的个体更有可能携带与疾病有关的隐性变异。
巴基斯坦血统的先证者比欧洲血统的先证者有更多罕见的双等位基因型，研究人员预计这是因为该人群的自合度更高。此外，他们还发现，在欧洲和巴基斯坦血统的未确诊个体中，双等位基因功能缺失基因型丰富，并注意到在已知的发育障碍相关基因中有更高的隐性负担。
研究人员估计，在5684名受影响的欧洲血统个体中，有3.6%的人有隐性编码诊断，相比之下，有隐性编码诊断的人占49.9%新创而在巴基斯坦血统的受影响个体中，有30.9%的人有隐性编码诊断，相比之下，有29.8%的人有隐性编码诊断新创编码的诊断。他们再次将这种组间的差异归因于自合度的变化。
研究人员还发现了两个之前与发育障碍无关的基因变异。
尤其值得一提的是，他们队列中有5个个体存在EIF3F的错义变体，另外4个被排除在他们的分析之外的个体也是如此。EIF3F编码eIF3复合体的一个亚基，该亚基负调控翻译。当研究人员编辑iPSC系杂合子或纯合子时，他们发现与杂合子或野生型细胞相比，纯合子细胞中的EIF3F蛋白水平降低了27%，细胞增殖率也降低了。
类似地，三个个体有影响KDM5B的双等位基因功能缺失改变，而另一个个体是一个剪接位点变异和影响KDM5B的缺失的复合杂合子。KDM5B编码组蛋白H3K4去甲基化酶。对小鼠KDM5B功能缺失模型的分析表明，KDM5B缺失小鼠表现出较低的生存能力和表现出的行为变化，如焦虑增加，社交能力下降，记忆力变差。
研究人员估计，发现所有隐性发育障碍基因将使他们能够诊断欧洲和巴基斯坦联合队列中约5.2%的人，而确定显性基因将使他们能够诊断约48%的人。