纽约——斯坦福医学的遗传性心血管疾病中心本周将其所有的内部基因面板测试过渡到临床全基因组测序，涵盖不同类型的遗传疾病。
通过现在对这些检测实施全基因组主干，该中心相信，它可以继续提供全面的、经过临床验证的检测，同时，随着时间的推移，也更容易扩展其服务，并在最初的检测未能确定患者疾病的原因时，更容易进行更广泛的分析。
此外，通过积累更多与临床病例相关的全基因组序列数据，这一举措应该有助于加速发现新的致病性变异和潜在的多基因风险因素。
这是斯坦福大学今年计划扩大临床基因组学足迹的几个项目中的第一个，未来的步骤包括启动一个新的预防基因组学项目，启动心血管疾病和初级保健患者的多基因风险评分和药物基因组学测试。
遗传性心血管疾病中心及其更大的临床基因组学项目主任尤安·阿什利(Euan Ashley)说，尽管该机构在未确诊疾病项目中使用全基因组和外显子组测序已有一段时间，但其心血管基因组学诊所此前已经进行了所有基因面板测试。
阿什利说:“我认为，从基因组第一次与临床医学相关开始，我们可能就开始考虑……[展望]未来我们将使用单一基因组主干在整个医疗保健企业中进行测试。”
“从那天起，我们就一直在努力，希望我们能真正将其应用到更广泛的领域。”
在各个机构中，大多数遗传性心血管疾病的基因组检测都是基于小组的，一些小组只覆盖了一小部分感兴趣的基因，而另一些则覆盖了更广泛的基因集。“据我们所知，很少有地方推出了基因组主干，”阿什利说。“有些人使用基因组来代替外显子组，但我认为，就作为所有测试的基础而言，这是我们朝着那个方向迈出的第一步，我认为非常令人兴奋，因为基因组可以带来的所有额外的东西，而不仅仅是捕捉特定的基因。”
阿什利补充说，测序成本的下降肯定是一个转折点，同时人们越来越认识到收集更全面数据的优势。他说:“首先，有一种立即反射的能力，所以如果你在原始基因中找不到答案，你可以从50个基因的组合中反射到外显子组中”，而不需要进行额外的测序。
更大的覆盖范围也有助于变异呼叫，并允许询问标准捕获会错过的内含子区域，以及越来越多的临床相关变异发生的地方。
斯坦福大学临床基因组学项目的实验室主任斯图尔特·斯科特补充说，从整个基因组开始，也可以在新的证据出现时有效地更新面板。
他说:“随着心血管疾病的新基因被发现，我们可以很快回到过去，打开那个窗口，重新验证那些区域，并将它们纳入临床测试。”
展望未来，全基因组主干最终可以支持斯坦福其他医学领域的基于面板的测试，他补充说。“我们现在有了这样的基础设施，所以即将到来的太阳能电池板现在将容易得多。”
Scott说，全基因组分析已经验证了单核苷酸变异、插入/缺失和结构变异。对于心血管应用，阿什利和他的同事们创建了六个子面板来读取，总共覆盖了大约200个基因，最小的只有4个基因，最大的超过100个基因。
他说，在斯坦福大学的CICD，“我们接受来自美国西海岸非常广泛的转诊，除此之外，也包括国际上的孟德尔遗传性心血管疾病患者……我们每周接待大约30个新家庭，因此将为所有来就诊的患者提供这项服务。”
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疾病遗传和表观遗传起源项目主任Kiran Musunuru说美国心脏协会声明他在一封电子邮件中表示，他不认为全基因组测序的实施会在短期内显著增加接受遗传诊断的患者数量，但很明显，它可以帮助加快新基因和突变的科学发现，从长远来看，这将改善对遗传性心血管疾病患者的护理。
阿什利对此表示赞同，称近年来新基因的发现率有所下降，尽管根据病情不同，多达50%的患者无法从现有的研究小组那里得到答案。
他说:“在更广泛的范围内进行这项研究的真正好处之一是……一旦我们开始积累数百或数千名患者，我们就可以开始纵观这些基因组，并有可能发现我们无法从单个个体中获得的新基因。”
“虽然这是一种临床工具，但我认为发现方面也将推动这一进展，通过添加具有良好证据的基因，最终可以真正帮助临床交付。”
穆苏努鲁补充说，斯坦福大学的举动反映出越来越多的人认识到更广泛的基因组图谱的价值，其他补充计划正在出现，如盖辛格卫生公司的行动，为患者提供大规模测序，或一个最近开展的临床研究全基因组测序的技术。
“常规的全基因组测序的缺点是，”他补充说，它可能会发现更多意义不确定的变异:对患者健康产生未知后果的突变。
他警告说:“这可能会使担心遗传心血管疾病的患者的遗传咨询和管理变得更具挑战性。”
据阿什利和斯科特说，斯坦福对整个基因组进行测序，但将其临床应用限制在已建立的基因面板上的方法直接反映了这些警告。
阿什利说，新的基因组支持的心脏面板的变异分类和报告遵循ACMG指南，核心内容围绕明确的“明确的因果基因”，如果临床医生要求，可以选择发布有更温和证据的基因数据。
在大约三个月左右的时间里，阿什利、斯科特和同事们计划为这些患者增加多基因风险评分(PRS)测试，评分可以从相同的全基因组主干计算出来。
这将同时启动一个独立的、新的预防性基因组学试点项目，在该项目中，同样的心血管PRS将提供给初级保健环境中的患者。由于这些人的基因组没有在斯坦福进行测序，斯坦福大学正在与商业测序公司Personalis合作，在PRS可以运行的基础上进行低通度基因组测序。
阿什利说:“算法将是相同的，但它将被应用，并被称为高深度基因组或低通过(版本)，用于更广泛的预防初级保健设置。”
与心脏基因面板不同的是，斯坦福大学的团队并没有自行开发这种PRS组件。阿什利说:“我们本来可以选择自己做面包，但在这种情况下，因为我们感兴趣的是临床推广，而不是基于研究的项目，我们选择了与基因组公司合作。”
斯科特说:“从实验室的角度来看，我们的重点是验证实际的分析部分，这实际上是驱动算法的数百万个网站，然后验证算法本身，这样我们的分数就与我们的预期相当。”“我们必须在我们的临床全基因组上做到这一点……然后从低通测序中进行同样的操作。”
与PRS一起，斯坦福医学院也准备启动药物基因组学测试，用于预防基因组学工作和CICD的全基因组骨干报告。
尽管事实是，药物基因组变异，特别是心血管药物，已经知道多年，采用PGx进入临床实践一直很缓慢。但斯科特说，最近在标准化和指导方针方面取得的进展预示着未来几年将有更系统的实施。
根据Ashley的说法，先发制人地执行PGx的能力尤为关键。“如果你是一名医生，准备开处方，即使你已经掌握了所有可能与测试相关的信息，如果你不得不发送测试并等待结果返回……这与医疗保健的组织方式是不一致的。”但如果这些信息已经在表格中，如果它已经在你面前，那么我不知道有哪个医生不会利用这些额外的信息。”
最近有关实验室直接向消费者提供PGx检测的争议内容可疑斯科特补充说，他在近年来的比赛中“有点污点”。“但是现在……是实施的理想时机，因为我们有更多的资源。不仅仅是实验室说“我们在药物反应基因中发现了一个变体”。实际上，有一些临床协会正在发布经过同行评审的、非常严格的基因药物对的临床实践指南……甚至连FDA(现在)也发布了他们的药物基因组学表他说。
为了支持计划中的PGx添加，斯坦福大学团队一直在与太平洋生物科学公司(Pacific Biosciences)合作，将长读测序与短读全基因组方法一起纳入其平台，目标是在今年晚些时候启动预防性基因组学试点项目时启动该测试。
斯科特说:“拥有整个基因组的好处是，许多药物基因组变异不在编码区域，所以我们肯定能接触到这些位点，这太棒了。”“但其中一个挑战是变异分期……因此，我们正在研究长读测序机制，以实际询问药物基因组学小组。”
他补充说，计划是启动一个明确的小组，但随着证据的积累或不明确的基因-药物相互作用出现的变化，该小组将不断发展。
Musunuru说，包括宾夕法尼亚大学在内的其他医疗系统正在效仿斯坦福大学，在预防保健中探索PGx和多基因风险检测，但他提醒说，这些新兴技术的临床效用仍有问题需要回答。
穆苏努鲁说:“目前在临床实践中，关于如何最恰当地使用多基因风险评分存在很多激烈的争论，其中一个令人担忧的领域是，多基因风险评分在一组人(例如，欧洲血统的人)身上开发出来的，在其他人群中不一定有效，这引发了公平性问题。”
在美国心脏协会的声明中，他和他的合著者强调，最近关于复杂心血管疾病PRS的数据表明，“得分极端的患者，也就是在人口的前百分之几的人，患病风险增加，比人口平均水平高几倍”，达到了与某些单基因疾病基因同等的风险升高。
然而，他们写道:“这些信息是否可行，是否能够有意义地为患者管理提供信息还有待确定。”