纽约(GenomeWeb)——基于对患有或不患有晚发型阿尔茨海默病(AD)的老年人的大脑病毒的转录组、基因组和蛋白质组特征的网络分析，由伊坎医学院和亚利桑那州立大学的研究人员领导的一个团队提出了人类疱疹病毒(HHV)感染、淀粉样前体蛋白(APP)代谢和AD之间的潜在联系。
“这项研究代表着我们对阿尔茨海默病病原体假说的合理性的理解取得了重大进展，”通讯作者Joel Dudley在一份声明中说，他是伊坎医学院和亚利桑那州立大学-班纳神经退行性疾病研究中心的遗传学、基因组科学和多尺度生物学研究员。
当他们报道今日在线神经元达德利和他的同事们对数百个死后大脑样本的RNA进行了测序，这些样本代表了未受影响的对照组和临床前AD病例，即患有AD神经病理的无症状个体。他们的数据揭示了HHV-7和HHV-6A菌株在临床前AD内表型中的显著过度代表。
研究小组使用来自额外的AD临床病例和没有AD病理或症状的对照组的数据支持了这种明显的联系。基于全外显子组测序、液相色谱串联质谱和免疫组化数据的网络分析以及小鼠模型实验表明，这种关联可能源于病毒丰度、转录调节剂和其他APP代谢调节剂之间的相互作用。
作者指出，几十年前的研究提出了一种可能性，即微生物感染和针对它们的免疫反应可能导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生或发展。即便如此，他们写道，这样的研究已经“暗示了病毒对阿尔茨海默病的贡献，尽管研究结果对潜在机制几乎没有提供什么见解，而且与特定病毒物种的一致联系还没有出现。”
利用西奈山脑库的样本，研究小组对患有或没有AD的个体的137个颞上回、213个前额叶前部皮层、186个额下回和107个海马旁回的大脑样本进行了RNA测序，确定了与515种病毒相关的序列。
研究人员报告说，与对照组相比，AD大脑样本中HHV-6和HHV-7水平的上升，可用的宿主表达、临床、病毒DNA、定量特征位点和其他输入网络分析的数据都支持HHV在AD中的潜在作用。
与对照组相比，他们从数百名ad患者的背外侧前额叶皮层或颞皮层样本中发现了类似的HHV-6和HHV-7表达的上升，使用来自宗教顺序研究、记忆和衰老项目和梅奥颞皮层队列的RNA-seq数据。
此外，通过一系列系统分析、小鼠敲除实验和其他后续工作，该团队得到提示，HHV-6A等病毒可能会影响调节APP代谢参与者(如APBB2、APPBP2、BIN1、BACE1、CLU、PICALM和PSEN1)和神经元损失相关microRNAs(如miR-155)的调控途径。
“以前对病毒和阿尔茨海默病的研究一直是非常相关的。但我们能够进行统计因果推断测试和更复杂的分析，这使我们能够确定病毒是如何直接与阿尔茨海默病基因相互作用或共同调节或被调节的，”达德利在一份声明中说。
“我不认为我们可以回答疱疹病毒是否是阿尔茨海默病的主要原因，”他补充说。“但清楚的是，它们正在扰乱网络，并参与直接加速大脑走向阿尔茨海默氏病拓扑的网络。”
达德利和他的合著者警告说，仅在血液中存在HHV-6不太可能有助于发现大脑中与ad相关的病毒活动的个体，因为“在一般人群中，HHV-6几乎普遍呈血清阳性。”
他们写道:“这项研究的综合结果表明，AD生物学受到一系列复杂的病毒和宿主因素的影响，这些因素在不同的时间尺度和生理系统中起作用。”这包括宿主粘膜防御和病毒和宿主调节先天免疫反应。