纽约(GenomeWeb) -一项新的聚焦于三阴性乳腺癌(TNBC)的基因组研究已经确定了一个子集，该子集包含与致病性BRCA1突变个体的肿瘤相似的特征。
利用基因组、外显子组和/或转录组测序的组合，来自日本的一个团队分析了来自36个个体的tnbc的突变、结构变异(SVs)和表达模式。这些数据揭示了具有几种不同突变特征的肿瘤子集——包括与BRCA基因突变或其他同源修复缺陷相一致的特征——以及特定癌症相关基因(如TP53)的突变。
当他们报道在公共科学图书馆遗传学研究人员还在TNBC肿瘤中发现了可疑的结构变化，从影响已知癌基因和肿瘤抑制因子的扩增，到复发的sv落在编码表皮生长因子受体结合蛋白的TGFA基因的增强子区域。
东京大学医学基因组学研究员、通讯作者Masahito Kawazu和他的合著者写道:“尽管已知TGFA表达在TNBC肿瘤的一个子集中升高，但这是这一现象的机制基础的第一份报告。”“考虑到抗egfr药物是TNBC患者可能的治疗选择，这是特别重要的。”
他们还指出，他们的研究揭示了“与‘BRCAness’相关的几个特征，这对于识别可能对铂类药物和/或聚adp -核糖聚合酶抑制剂有反应的患者至关重要。”
研究小组写道，聚adp -核糖聚合酶(PARP)抑制剂已显示出治疗tnbc子集的前景。这些药物有望在BRCA1/2突变的肿瘤中表现出活性，并有望对其他同源重组途径问题的肿瘤产生作用，这促使研究人员对发现和表征影响这一过程的改变的肿瘤产生兴趣。
“目前，只有BRCA1或BRCA2突变的肿瘤被证明对PARP抑制剂有反应，”他们说。“因此，需要识别区分PARP抑制剂应答者的生物标记物。”
考虑到这一点，研究人员使用Illumina HiSeq 2000或2500仪器对从36个切除的TNBC肿瘤样本中捕获的蛋白质编码序列进行测序，并与来自同一个体的正常组织进行匹配。他们还对23个肿瘤进行了RNA测序，对16个肿瘤进行了深度全基因组测序。
通过筛选这些数据，研究小组缩小了与BRCA突变、年龄或APOBEC活性相关的突变特征的肿瘤。通过深入研究BRCA突变样肿瘤中发现的特征，它确定了一系列突变、结构变化或BRCA1或RAD51C启动子甲基化转移，这些突变似乎会引发同源重组问题。
研究人员还使用变异等位基因频率来探索TNBC肿瘤的克隆性，并仔细研究了小鼠成纤维细胞中潜在的TNBC驱动突变。与此同时，通过分析肿瘤的SV格局和最常受这些结构改变影响的基因组部分，他们指出，这些变异可能为理解和治疗这种疾病提供更多的线索，而不是以前所了解的。
“为了揭示TNBC的发病机制并确定理想的治疗靶点，”作者写道，“应该更多地关注不仅影响蛋白质编码序列，而且影响非编码调控元件的sv。”